Développement d'une nouvelle approche thérapeutique basée sur IGF-1 pour la cardiomyopathie dilatée dans un modèle de hamster déficient en delta-sarcoglycane

Development of an innovative therapeutical approach based on IGF-1 administration for dilated cardiomyopathy in a model of delta-sarcoglycan déficient hamster

• Auteur / Autrice : Armelle Serose
• Direction : Marc Yves Fiszman
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Thérapeutiques biotechnologiques
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sarcoglycanes

Espérance de vie

Facteur de croissance IGF-I

Animaux

Cardiomyopathie dilatée

Insuffisance cardiaque

Myopathie primitive progressive

Résumé

L'objectif de cette thèse a été d'évaluer les effets d'un traitement novateur de la cardiomyopathie dilatée (CMD) dans les dystrophies musculaires, en utilisant le hamster de la lignée CHF147. La démarche proposée est d'induire un phénomène compensateur de la dilatation cardiaque en utilisant les propriétés de l'Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1). Des hamsters CHF147 jeunes ont été traités pendant un temps court, de façon systémique avec la protéine recombinante IGF-1 (rhIGF-1) à faible dose. L'évaluation des effets à court terme indique un ralentissement de la dilatation des cavités cardiaques et de l'extension de la fïbrose myocardique, et une préservation de paramètres fonctionnels, tels que la contractilité myocardique. Ces effets sont dus en partie à des modifications au niveau des protéines impliquées dans le cycle du calcium. A long terme, la survie des hamsters traités augmente significativement d'environ 20% et est associée à une préservation partielle de la fonction cardiaque. Afin de limiter les effets systémiques d'IGF-1 et de cibler son administration au cœur, nous avons injecté localement un plasmide codant pour l'IGF-1, dans le myocarde des hamsters CHF147. Cette approche permet d'obtenir des résultats comparables à ceux obtenus avec la protéine rhIGF-1. Ce travail a donc montré qu'un traitement basé sur IGF-1 permet de ralentir l'évolution de la CMD des hamsters CHF147, en préservant la structure et la fonction cardiaques, et d'améliorer significativement leur survie. IGF-1 semble donc être un candidat prometteur pour la mise au point d'une approche par thérapie génique pour l'insuffisance cardiaque dans le contexte des dystrophies musculaires.

The goal of this thesis was to evaluate the effects of an innovative treatment of dilated cardiomyopathy (DCM) in muscular dystrophies, using the hamster strain CHF147. The approach proposed here is to induce a compensatory phenomenon of cardiac dilatation, and thus to improve vital prognosis, using the Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) properties. Young CHF147 hamsters were treated during a short period and systemically with IGF-1 recombinant protein (rhIGF-1) at low dose. Evaluation of the short-term effects of rhIGF-1 administration on CHF147 hamster's DCM show that dilatation of cardiac cavities and myocardial fibrosis are slowed down, and functional parameters, such as myocardial contractility, are preserved. These effects are partly due to modifications of proteins implicated in calcium cycle. At long-term, survival of treated CHF147 hamsters is significantly improved of about 20% and is associated with a partial preservation of the cardiac function. In order to limit systemic effects of IGF-1 and to target its administration to the heart, we have injected locally a plasmid coding for IGF-1 in the myocardium of CHF147 hamsters. This approach shows comparable results as those obtained using rhIGF-1. Thus, this work has shown that a treatment based on IGF-1 allows slowing down the evolution of the CHF147 hamsters' DCM, by preserving the cardiac structure and function, and significantly improves their survival. Thus IGF-1 seems to be a promising candidate to set up a gene therapy approach for heart failure in the context of muscular dystrophies.