Mécanismes moléculaires impliqués dans la genèse des desminopathies

Molecular Mechanisms involved in the genesis of desminopathies

• Auteur / Autrice : Bertrand Michel Goudeau
• Direction : Patrick Vicart
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génome et protéine
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mutagenèse dirigée

Desmine

Maladies musculaires

Cardiopathies

Maladies musculaires

Résumé

Les myopathies myofibrillaires sont des maladies génétiques neuromusculaires. Leur caractéristique histologique est l'accumulation intrasarcoplasmique de desmine. La desmine forme un réseau tridimensionnel qui maintient l'intégrité fonctionnelle et structurale des myofibrilles. Les manifestations cliniques des myopathies myofibrillaires sont hétérogènes. Le phénotype majeur est une faiblesse progressive des muscles squelettiques. A l'hétérogénéité clinique correspond une variabilité génétique. Des mutations de la desmine, l'alpha B-cristalline, la myotiline, la sélénoprotéine N, ZASP ou la filamine C ont été identifiées. Nos recherches portent sur les mécanismes moléculaires des myopathies myofibrillaires dues à des mutations de la desmine ou desminopathies. Nous avons découvert de nouvelles mutations dans le domaine central et la région C-terminale non hélicale de la protéine (queue). Les mutations du domaine central touchent des éléments structuraux nécessaires à la formation du réseau ; les mutations de la queue des résidus potentiellement phosphorylables ou inclus dans des motifs structuraux conservés. Les études fonctionnelles des mutants du domaine central soulignent leur incapacité à former un réseau et leur effet dominant négatif sur le réseau sauvage. Les mutants de la queue de la desmine forment souvent un réseau similaire au réseau sauvage, indiquant un mécanisme pathologique distinct. Nous introduisons 2 caractéristiques des desminopathies : la sévérité de la maladie dépend de la position de la mutation dans le domaine central et certaines mutations sont pathologiques si elles sont combinées à d'autres mutations de la desmine ou d'autres gènes.

Myofibrillar myopathies are a group of inherited neuromuscular disorders. Their histologic feature is an intrasarcoplasmic accumulation of desmin. Desmin produces an extensive filament network which maintains the structural and functional integrity of the myofibrils. Clinical presentations of myofibrillar myopathies are varied. The predominant presenting symptom is a progressive weakness of skeletal muscles. Myofibrillar myopathies are caused by mutations of desmin, B-crystallin, myotilin, selenoprotein N, ZASP or filamin C gènes. Our work focuses on molecular mechanisms involved in myofibrillar myopathies with desmin mutations, the so-called desminopathies. Here we report new desmin variants mainly located in the central rod domain, and in the non-alpha-helical carboxy-terminal "tail" domain. Mutations of the rod domain disrupt important structural relationships for desmin filament assembly. Tail mutations are potential in vivo phosphorylation sites or are part of conserved structural motifs. Rod mutations are assembly-incompetent and able to disrupt a pre-existing filamentous network in a dominant-negative fashion. Most of tail mutations display a filamentous network similar to the wild-type control, indicating a distinct disease mechanism. In this report, we also show strikingly different pathogenic effects of desmin rod mutations depending on their location, and we describe mutations exhibiting pathogenic potentials only if combined with other mutations in desmin or other genes.