Étude des effets de l'activation de l'AMPK sur la voie de signalisation de l'insuline dans le myocarde

Effects of AMPK activation on insulin signaling in the rat myocardium

• Auteur / Autrice : Coralie Segalen
• Direction : Emmanuel Van Obberghen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glucose sanguin

Métabolisme énergétique

Metformine

Coeur

Protéines kinases

Insuline

Résumé

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité des patients diabétiques et le diabète est largement reconnu comme un facteur de risque de l'insuffisance cardiaque. Les altérations du métabolisme des myocytes cardiaques, observées avec le développement du diabète, seraient, pour une large part, la conséquence de défauts de signalisations cellulaires, dont celles associées à l'insuline, ainsi que des changements de l'orientation des voies métaboliques dans la cellule et de l'expression de gènes clés du métabolisme. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l’AMPK qui est décrite comme un senseur métabolique majeur permettant l'ajustement précis des besoins et des disponibilités énergétiques cellulaires. Le but de notre étude a été de déterminer la ou les interaction(s) spécifique(s) de l'AMPK avec la voie de signalisation de l'insuline dans le myocarde. Tout d'abord, dans le cœur de rat in vivo, nous avons démontré que l'AMPK, activée par l'AICAR ou la metformine, potentialise la réponse à l'insuline au niveau de PKB et sur ses cibles en aval. Ensuite, nous avons étudié, sur des cardiomyocytes ventriculaires isolés de rat adulte, les effets de l’activation de l’AMPK sur la captation de glucose induite par l’insuline. L'AMPK potentialise la signalisation de l'insuline en aval de PKB dans les cardiomyocytes isolés en accord avec nos résultats in vivo. Cependant, l'AICAR, indépendamment de l'activation de l'AMPK, inhibe la captation de glucose basale et celle induite par l'insuline dans les cardiomyocytes isolés en diminuant le pH intracellulaire via l'inhibition de l'échangeur Na+/H+ NHE1.

Cardiovascular disease is the leading cause of death for patients with diabetes, while diabetes is widely recognized as a risk factor for heart failure. The metabolic alterations that occur in cardiac myocytes with the development of diabetes could largely result from defects in cellular signalling, such as those associated with insulin, in combination with changes in the orientation of cellular metabolic pathways and expression of key metabolic genes. In this context, we were interested in AMPK, a major metabolic sensor that permits the precise adjustment of multiple cellular functions according to cellular energy availability. Our objectives were to investigate the specific interactions between AMPK and insulin signalling pathways in the myocardium. Firstly, in the rat heart in vivo, we demonstrated that AMPK, activated with AICAR or metformin, enhances the insulin response of PKB and its downstream targets. We then studied the effects of AMPK on insulin-induced glucose uptake in ventricular cardiac myocytes isolated from adult rats. Our findings indicate that AMPK potentiates insulin signalling downstream of PKB in isolated cardiac myocytes, in agreement with our results in vivo. Further, we have shown that independent of AMPK activation, AICAR inhibits basal and insulin-induced glucose uptake by reducing intracellular pH via the inhibition of the Na+/H+ exchanger NHE1 in isolated cardiac myocytes.