Contrôle de l'adhésion et de la migration en cohortes des hépatocytes par le TGF-beta : où il est question d'adhésion à la fibronectine

Control of adhesion and cohort migration of hepatocytes by TGF-ß : where it is a matter of adhesion to fibronectin

• Auteur / Autrice : Fabien Binamé
• Direction : Urszula Hibner
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibronectines

Intégrines

Cellules hépatiques

Tumeurs

Résumé

La cytokine TGF-beta possède des rôles essentiels dans le développement embryonnaire, l'homéostasie et des pathologies comme les maladies fibrotiques et cancéreuses. Son action est généralement cytostatique et cytotoxique pour les épithéliums et stimulatrice pour le mésenchyme. Dans les carcinomes hépatocellulaires, le TGF-beta semble se comporter initialement comme un suppresseur de tumeur. Cependant l'augmentation quasi-systématique de son niveau indique que plus tardivement il joue un rôle dans la promotion de la progression tumorale. En particulier, le TGF-beta pourrait promouvoir les métastases en stimulant la migration cellulaire. Le travail de cette thèse a consisté à mettre en évidence le rôle de cette cytokine dans l'adhésion à la matrice et la migration des hépatocytes. Nous avons montré que le TGF-beta stimule l'expression de l'intégrine alpha5 et de son ligand matriciel spécifique, la fibronectine. La mise en place d'un modèle de migration en cohorte à permis de montré que la cytokine dirige la migration des hépatocytes vers la migration continue sur des fibres de fibronectine. Dans des conditions empêchant l'adhésion à ce support matriciel, le mode de migration devient aléatoire, évoquant un comportement exploratoire de cellules tumorales. De plus, nous avons caractérisé le mode de migration des cohortes hépatocytaires qui semble être dirigé par une à trois cellules directrices qui traînent le reste de la cohorte. Ce travail permet donc de mieux comprendre le rôle que le TGF-beta pourrait avoir dans la progression tumorale au niveau de son contrôle de la migration cellulaire, qui permet d'abord aux tumeurs de s'étendre puis d'envahir d'autres organes

TGF-beta is a cytokine with a strong impact on liver physiology and pathology. It has a growth inhibitory action on healthy cells but, secreted in tumors, it has a growth-provoking function on transformed hepatocytes. We observed that TGF-beta induces dramatic alterations of hepatocytes adhesion due to a change of the pattern of expression of integrin receptors, in particular the over-expression of the alpha5beta1 complex, and its specific ligand, the fibronectin. This altered specificity of anchorage to the extracellular matrix gave rise to changes in cells' collective motility: a persistent, directional movement of cohorts became dependent on adhesion to fibronectin, its absence leading to random, oscillatory motility. These results suggest a novel role for TGF-beta in the control of collective migration of epithelial cells