Anticorps bispécifiques pour la thérapie des cancers : ciblage tumoral du TNFα associé à la radiothérapie, ciblage simultané de deux récepteurs, EGFR et HER2

by Christel Larbouret

Doctoral thesis in Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Cancérologie

Under the supervision of André Pèlegrin.

defended on 2007

in Montpellier 1 , in a partnership with Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .


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  • Abstract

    La place aujourd'hui incontournable des anticorps (Ac) dans l'arsenal thérapeutique s'explique notamment grâce aux technologies diverses utilisées pour accroître leur efficacité, à une meilleure connaissance de la biologie des antigènes ciblés ainsi qu'une meilleure sélection des patients traités. De plus afin de pallier la résistance thérapeutique et d'augmenter l'efficacité des traitements, l'association de thérapie ciblant les cellules cancéreuses à différents niveaux semble être une des stratégies les plus prometteuses. Mon travail de thèse a consisté à utiliser le concept original des anticorps bispécifiques (AcBs) en tant que vecteur de molécule cytotoxique (TNFα), mais également en tant que molécule ciblant deux récepteurs fortement impliqués dans la carcinogénèse : l'EGFR et HER2. Dans une première partie, nous avons montré grâce à notre AcBs anti-TNFα/anti-ACE, l'effet radiosensibilisant du TNFα in vitro et in vivo dans différents modèles de cancers digestifs exprimant l'ACE. Un important délai de la croissance tumorale a été observé dans les groupes de souris traités avec la radiothérapie (RT) associée à l'AcBs-TNFα à la fois dans des modèles de souris immuno-déprimés xénogreffées avec des lignées humaines mais également dans un modèle de souris immunocompétent transgénique pour l'ACE. Dans une seconde partie, nous avons démontré l'effet thérapeutique in vitro et in vivo, dans différents types de carcinomes de l'association de deux Ac humanisés utilisés en clinique, le trastuzumab (Ac anti-HER2) et le matuzumab (Ac anti-EGFR). Cette combinaison d'Ac a induit un fort ralentissement de la croissance tumorale associé à des réponses complètes dans deux modèles de carcinomes pancréatiques exprimant faiblement HER2. Nous avons donc synthétisé un AcBs anti-HER2/anti-EGFR. Des résultats prometteurs ont été obtenus sur l'inhibition de la prolifération de diverses lignées cellulaires mais une optimisation de la méthode de production est néanmoins indispensable pour une évaluation in vivo. Suite aux résultats pré-clinique obtenus dans ces deux projets de recherche, deux études clinques de phase I/II sont en voie d'être développées dans les cancers du pancréas.

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Informations

  • Details : 1 vol. (234 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 188-207

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  • Library : Bibliothèque interuniversitaire. Section Médecine-Unité pédagogique médicale.
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