Recherche Avancée

Thèse soutenue

Rôle potentiellement anti-inflammatoire de la thiorédoxine-1 dans l'athérosclérose : régulation par les récepteurs nucléaires PPARs au niveau des macrophages humains

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Auteur / Autrice : Ludivine Billiet
Direction : Mustapha Rouis
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Lille 2

Résumé

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Il est maintenant bien admis que l'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique, qui, depuis son origine jusqu'à sa forme la plus avancée, implique des molécules pro-inflammatoires et des cellules telles que les lymphocytes T et les macrophages. Diverses circonstances clinico-biologiques engendrent également ou entretiennent ce processus inflammatoire. En effet, la dyslipidémie, l'hypertension artérielle, le diabète, l'obésité et l'infection chronique stimulent le stress oxydant et entretiennent l'inflammation. La stratégie actuelle concernant l'étude et l'élaboration de traitements des risques cardiovasculaires, considère donc de plus en plus l'impact anti-inflammatoire des agents utilisés tels que les statines, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les activateurs des peroxisome proliferator activated receptor alpha et gamma (PPARa et g). La thiorédoxine-1 (Trx-1), une protéine de 12 kDa, qui présente une activité oxydo-réductase, est exprimée de manière ubiquitaire dans les cellules de mammifère. La Trx-1 possède notamment une activité réductrice de quelques facteurs de transcription tels que NFkB et AP-1. Elle est également capable d'inhiber le phénomène d'apoptose en s'associant à ASK-1. De plus, la Trx-1 peut être excrétée par différents types cellulaires, dont les macrophages et exerce des activités paracrines et autocrines. Des effets bénéfiques dus à une augmentation de la concentration plasmatique de la Trx-1, par injection, ont été constatés dans le cas d'études d'ischémie-reperfusion et chez des murins traités par endotoxine microbienne. La Trx-1 peut donc représenter un nouvel outil dans la prévention et le traitement de maladies inflammatoires, initiées par une infiltration leucocytaire. Des études préliminaires de « DNA microarray », à partir d'extraits de macrophages humains préalablement activés par une endotoxine bactérienne puis traités par la Trx-1 recombinante humaine, nous ont permis d'identifier un rôle anti-inflammatoire de cette protéine. Nous avons essentiellement trouvé que la Trx-1 extracellulaire s'oxyde et bloque l'activité du système NFkB conduisant à la suppression de l'expression de plusieurs gènes pro-inflammatoires tel que l'interleukin-1beta. Par la suite, nous nous sommes intéressés au phénomène de l'apoptose qui serait important dans l'athérogénèse. Nous avons pu montrer le rôle anti-apoptotique et anti-inflammatoire de PPARa dans les macrophages et avons pu identifier la Trx-1 et son inhibiteur naturel le VDUP-1 comme étant régulateur intermédiaire de ces phénomènes. A l'inverse, une inhibition de la Trx-1, parallèle à une augmentation de VDUP-1 a été observée en présence de PPARg et induit une apoptose des macrophages. Ces résultats soutiennent l'idée d'un effet anti-inflammatoire et anti-apoptotique de PPARa via, entre autres, la surexpression de la Trx-1 humaine et l'inhibition de VDUP-1. A l'inverse, il a été démontré, dans cette étude, un rôle pro-apototique de PPARg. L'ensemble de ces résultats semble donc important pour résoudre une partie du mécanisme impliqué dans la formation des plaques d'athérome, et à long terme, élaborer des traitements efficaces