Régulation des fonctions du récepteur tyrosine kinase MET par clivages protéolytiques

Regulation of MET tyrosine kinase receptor functions through proteolytic cleavages

• Auteur / Autrice : Bénédicte Foveau
• Direction : David Tulasne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Santé
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cystéine-protéinases

Cancérogenèse

Métalloprotéinases

Apoptose

Caspases

Cellules épithéliales

Transduction du signal cellulaire

Facteur de croissance des hépatocytes

Tyrosine kinases

Mots clés libres

Gamma-sécrétases

Résumé

L'hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) est le ligand du récepteur tyrosine kinase MET, qui induit des réponses de survie, prolifération, motilité et morphogenèse sur des cellules épithéliales. La signalisation de l'HGF/SF-MET est essentielle au cours du développement et sa dérégulation peut conduire au développement tumoral et à la progression métastatique. L'activation du récepteur MET par l'HGF/SF est classiquement associée à la survie cellulaire, en réponse à des stress variés. Cependant, nous avons montré qu'en absence d'HGF/SF, ces mêmes stress peuvent convertir le récepteur MET en facteur pro-apoptotique capable d'amplifier l'apoptose. En effet, MET est clivé de manière séquentielle par les caspases durant l'apoptose, sur son extrémité C-terminale puis dans sa région juxtamembranaire, générant un fragment p40 MET. La fonction apoptotique de p40 MET nécessite son activité kinase mais également sa dimérisation via son domaine C-terminal. D'autre part, nous avons montré que le récepteur MET est constitutivement clivé par des métalloprotéases dans son domaine extracellulaire, créant un fragment N-terminal soluble (MET-NTF) et un C-terminal membranaire (MET-CTF). Ce dernier est ensuite protéolysé par le complexe γ-secrétase, conduisant à la libération d'un fragment intracellulaire instable (MET-ICD), qui peut transloquer dans le noyau. De plus, l'inhibition des activités métalloprotéase et γ-secrétase empêche l'expression de c-Jun induite par l'HGF/SF. Nos résultats démontrent que les clivages protéolytiques du récepteur MET conduisent à la génération de différents fragments actifs qui redéploient le récepteur vers d'autres localisations cellulaires et qui diversifient ses réponses biologiques.