Prodrogues d'antiprotéases et glycocéramides dirigés contre le virus de l'immunodéficience humaine : synthèse et évaluations biologiques

Prodrogus of antiproteases and glycoceramides against the Human Immunodeficiency Virus : synthesis and biologics assessments

• Auteur / Autrice : Dominique Roche
• Direction : Pierre Vierling
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice2000-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Valine

Mannose

Promédicaments

Antipeptidases

VIH (virus)

Résumé

Actuellement, les stratégies thérapeutiques anti-VIH agissent essentiellement au niveau de la transcriptase inverse et protéase virales. Afin d’élargir l’arsenal thérapeutique et d’améliorer le traitement actuel, nous avons choisi de cibler les interactions gp120/récepteur GalCer et d’améliorer les profils pharmacologiques des antiprotéases utilisées en cliniques par une stratégie prodrogue. Nous avons tenté d’améliorer l’activité anti-VIH d’analogues de GalCer précédemment développés au laboratoire en incluant un espaceur hydrophile entre leur tête galactopyranose et leur ancre hydrophobe. Diverses prodrogues du saquinavir, de l’indinavir et du nelfinavir ont été synthétisées par couplage de la L-valine ou du D-mannose sur le principe actif. L’étude de leur activité antivirale et leur stabilité chimique nous a permis de confirmer le concept de prodrogue. L’étude du transport transépithélial in vitro de ces prodrogues à travers une monocouche de cellules Caco-2, modèle de la barrière intestinale, nous a permis de mettre en évidence le potentiel prometteur de certaines des prodrogues préparées. Malheureusement, les résultats prometteurs, pour l’une de ces prodrogues, n’ont pas été confirmés par les études in situ et in vivo après administration par voie orale et par voie intraveineuse.

Currently, anti-HIV therapeutics strategies essentially act against viral reverse transcriptase and protease. In order to widen the therapeutic arsenal and to improve the present treatment, we chose to target the interactions between gp120/GalCer receptor and to improve the pharmacological profiles of the antiproteases presently used in clinics by a prodrug strategy. We tempted to improve the anti-HIV activity of GalCer analogs previously developed in the laboratory while including a hydrophilic chain between their head galactose moiety and their hydrophobic anchor. We investigated the synthesis of various valine-/and mannose-substituted & saquinavir & indinavir & nelfinavir prodrugs. We studied their in vivo stability with respect to hydrolysis, their anti-HIV activity against HIV-1, and their permeation through a monolayer of caco-2 cells used an intestinal barrier model. We put in evidence the promising potential of some prodrugs. Unfortunately, the promising results of one these prodrugs have not been confirmed by in situ and in vivo studies after oral and intravenous administration.