Étude de nouvelles cibles moléculaires de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules pharmacomodulées par des substances originales naturelles et synthétiques

Studies of new molecular targets from Non Small Cell Lung Cancer, pharmacomodulated by synthetic and natural originals compounds

• Auteur / Autrice : Dimitri Moreau
• Direction : Christos Roussakis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Cancérologie pré-clinique
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Triazines

Emploi en thérapeutique -- Essais

Algues

Poumon -- Cancer non à petites cellules

Résumé

Maladie encore rare au début du 20ème siècle, le cancer du poumon est à l’origine de plus de 6 % des décès en France actuellement. Il occupe le premier rang des décès par cancer alors que la France est considérée comme un pays à risque moyen parmi les pays occidentaux. La découverte de nouveaux traitements anticancéreux toujours plus efficaces et spécifiques, est donc aujourd’hui primordiale. La validation de la capacité d’une molécule à pouvoir inhiber la prolifération cancéreuse, passe par plusieurs étapes de tests commençant par la mise en évidence d’une activité au niveau cellulaire. Une des stratégies utilisées pour la découverte de nouveaux composés antiprolifératifs, passe par une investigation du potentiel bioactif d’un grand nombre de composés chimiques (le screening) sur lignées cellulaires cancéreuses, ici NSCLC-N6 et A549. Ces composés peuvent avoir des origines diverses allant du milieu naturel à la chimie de synthèse. Nous avons étudiés ici différentes molécules : Des extraits d’origine naturelle produits par des microalgues. 10 espèces différentes issues de 7 classes phylogénétiques ont été étudiées. Les résultats des premiers tests d’activité ont permis de sélectionner plusieurs extraits pour mener une étude chimique approfondie visant à isoler et identifier les principes actifs (Moreau et al. , 2006). Une triazine brevetée par le laboratoire issue de la chimie de synthèse (A190). Comme nous l’avons dit la spécificité des nouveaux traitements est prioritaire, c’est pourquoi les recherches menées ici visent à décrire les mécanismes génomiques impliqués dans l’arrêt de la prolifération des cellules cancéreuses. La mise en évidence de l’action d’une molécule au niveau génomique passe par l’étude du transcriptome et/ou du protéome. C’est ainsi qu’au cours de différents travaux au sein du laboratoire deux cibles particulières ont pu être identifiées par RF-Differential display : le gène HEF1 et l’ARN non traduit B2 codé par une région intronique d’HEF1. Au cours de cette thèse nous avons suivi l’implication de la molécule A190 dans la modulation de ces gènes et nous avons tenter de comprendre leurs implications au niveau du cycle cellulaire (Moreau et al. , 2006 (soumis)). Le potentiel antitumorale de la molécule A190 a enfin été étudié au cours d’une expérimentation sur modèle animal et s’est révélé très probant.

Still rare disease at the beginning of the 20th century, the lung cancer is at the origin of more than 6 % of the deaths in France currently. It occupies there the first rank of the deaths by cancer whereas France is regarded as a country at the average risk among the Western countries. The discovery of new anti-cancer treatments increasingly more effective and specific, is thus today of primary importance. The validation of the capacity of a molecule to being able to inhibit the cancerous proliferation, passes by several stages of tests starting with the description of an activity at the cellular level. One of the strategies used for the discovery of new compounds antiproliferativs, passes by an investigation of the bioactiv potential of a great number of chemical compounds (the screening) on cancerous cellular lines, here NSCLC-N6 and A549. These compounds can have various origins from the natural environment to the chemistry of synthesis. The studied molecules are here: Extracts of origin marinates produced by microalgues. 10 different species resulting from 7 phylogenetic classes were studied. The results of the first tests of activity made it possible to select several extracts to undertake a thorough chemical study aiming to isolate and identify the active ingredients (Moreau et al. , 2006). A triazine under protection resulting from the chemistry of synthesis (A190). As we said the specificity of the new treatments is a priority, this is why research undertaken here aims at describing the genomic mechanisms implied in the stop of the proliferation of the cancerous cells. The description of the action of a molecule on the genomic level implies the study of the transcriptome and/or the proteome. Thus during various laboratory works two particular targets have been identified by RF-Differential display: gene HEF1 and the ARN not translated B2 coded by an intronic area of HEF1. During this thesis we followed the implication of the A190 molecule in the modulation of these genes and we have tried to understand their implications in the cellular cycle (Moreau et al. , 2006 (submitted)). The potential antitumor of the A190 molecule finally was studied during an in vivo experimentation and appeared very convincing.