Etude des effets de l'insulinorésistance et des traitements pharmacologiques sur l'absorption intestinale et le transport inverse du cholestérol chez le chien

Effects of insulin resistance and pharmacological treatments on intestinal cholesterol absorption and reverse cholesterol transport in the dog

• Auteur / Autrice : François Briand
• Direction : Khadija Ouguerram, Patrick Nguyen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Nutrition et métabolisme
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Insulinorésistance

Absorption intestinale

Cholestérol

Lipoprotéines

Résumé

Le chien a été utilisé en tant que modèle animal pour étudier les effets de l'insulinorésistance et des traitements pharmacologiques (atorvastatine et rosiglitazone) sur l'absorption intestinale et le transport inverse du cholestérol (TIC), deux cibles thérapeutiques potentielles pour prévenir les maladies cardiovasculaires. Le pourcentage d'absorption intestinale du cholestérol a été mesuré en utilisant la méthode de Zilversmit. Chez le chien sain, l'atorvastatine induit un pourcentage d'absorption du cholestérol augmenté. En revanche, l’absorption intestinale du cholestérol est réduite en situation d’insulinorésistance. La re-sécrétion du cholestérol libre dans les chylomicrons est également diminuée en phase postprandiale. Malgré une moindre absorption du cholestérol, le chien insulinorésistant se caractérise par une hyperlipidémie, tant à jeun qu’en période postprandiale, avec une augmentation de la teneur en ester de cholestérol dans les chylomicrons. Cette hyperlipidémie peut être corrigée par la rosiglitazone qui restaure la sensibilité à l’insuline. Chez le chien insulinorésistant, les études cinétiques de l’apolipoprotéine (apo) A-I et des esters de cholestérol des HDL ont montré une altération du TIC, notamment à travers une baisse de la capture sélective des esters de cholestérol des HDL. Au contraire, l’atorvastatine stimulerait le TIC chez le chien sain, via un enrichissement des HDL en apo E qui favoriserait la liaison de ces particules à leur récepteur hépatique. Comme chez l’homme, l’insulinorésistance induit chez le chien une diminution de l’absorption intestinale du cholestérol, une hyperlipidémie (augmentation des acides gras libres, des triglycérides et de la teneur en esters de cholestérol dans les chylomicrons) et une altération du TIC (baisse de la capture sélective des esters de cholestérol des HDL). L’ensemble de ces travaux confirme l’intérêt du chien pour l’étude du syndrome d’insulinorésistance et le développement de traitements pharmacologiques.

We used dog as an animal model to study the effects of insulin resistance and pharmacological treatment (atorvastatin and rosiglitazone) on intestinal cholesterol absorption and reverse cholesterol transport (RCT), two main therapeutic targets in cardiovascular disease prevention. Percent cholesterol absorption was assessed using the Zilversmit method. Atorvastatin treatment increased intestinal cholesterol absorption in healthy dogs. Percent cholesterol absorption was lower in insulin resistant dogs. Resecretion of free cholesterol into chylomicron was significantly lower during postprandial phase in insulin resistant dogs. Although cholesterol absorption is lower, insulin resistant dogs are dyslipidemic in both fasted and postprandial state, with higher concentration of cholesteryl esters-enriched chylomicron. Dyslipidemia is improved with rosiglitazone treatment that increases insulin sensitivity. Kinetic studies of HDL apolipoprotein (apo) A-I and cholesteryl esters showed an impairment of RCT, through a decrease in HDL-cholesteryl esters selective uptake. Atorvastatin treatment would improve RCT in dog through an apo E enrichment of HDL, thereby resulting in a better binding to hepatic receptor. As in humans, insulin resistance decreases intestinal cholesterol absorption and impairs lipid parameters (higher free fatty acids, triglycerides and cholesteryl esters-enriched chylomicron) and RCT (lower HDL-cholesteryl esters selective uptake) in the dog. These studies indicate that dog is a useful model to study insulin resistance and drug treatments.