Recherche Avancée

Thèse soutenue

Recherche de facteurs de prédisposition génétique aux maladies cardio-vasculaires : études d'association de polymorphismes affectant les gènes du métabolisme de la L-arginine et de la L-ornithine

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Auteur / Autrice : Julie Dumont
Direction : Thierry Brousseau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques. Pharmacie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Lille 2

Résumé

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L'épidémiologie génétique a permis des avancées significatives dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue des maladies cardio-vasculaires. De nombreux travaux ont notamment souligné la place déterminante du gène codant la NO synthase endothéliale (NOS3) dans la physiologie artérielle et l'impact de mutations du gène NOS3 sur le risque cardio-vasculaire. La NO synthase endothéliale synthétise le monoxyde d'azote à partir de la L-arginine. Or, cet acide aminé est également le précurseur métabolique de composés comme l'urée, la L-ornithine, la L-proline ou les polyamines, dont l'implication dans la physiologie artérielle a été suggérée. Si de nombreuses études d'épidémiologie génétique ont porté sur le gène NOS3, aucune étude ne semble, à ce jour, avoir recherché l'impact, sur la physiopathologie vasculaire, de mutations affectant les gènes codant des protéines impliquées dans ces voies métaboliques alternatives dérivées de la L-arginine. Dans ce contexte, l'objectif de ce travail était d'évaluer l'impact de mutations affectant des gènes du métabolisme de la L-arginine et de la L-ornithine sur des manifestations cliniques ou infra-cliniques du risque cardio-vasculaire. Suivant une approche gène-candidat, nous nous sommes intéressés aux gènes codant l'arginase 1, l'ornithine transcarbamylase et l'ornithine décarboxylase antizyme 1. La cohérence des effets observés a été systématiquement vérifiée dans plusieurs enquêtes épidémiologiques indépendantes, portant sur des aspects contrastés de la pathologie artérielle. Les résultats obtenus ont permis d'associer le polymorphisme rs2781666 G/T du gène codant l'arginase 1 (ARG1), enzyme assurant la synthèse de la L-ornithine et de l'urée à partir de la L-arginine, à une augmentation du risque d'infarctus du myocarde et à une épaisseur intima-média carotidienne significativement plus importante. Par ailleurs, nous avons associé le polymorphisme -389G/A du gène codant l'ornithine transcarbamylase (OTC), enzyme d'engagement de la L-ornithine dans le cycle de l'urée, à un risque augmenté d'hypertension artérielle et à une modification de la vasomotricité coronaire. Enfin, le polymorphisme +2222A/G du gène codant l'ornithine décarboxylase antizyme 1 (OAZ1), protéine étroitement impliquée dans la régulation du métabolisme des polyamines, a été associé à un risque accru de resténose coronaire intra-stent, de coronaropathies aigues et à un épaississement intima-média carotidien accéléré. L'ensemble de nos résultats a permis d'une part d'identifier de nouveaux facteurs de prédisposition génétique aux maladies cardio-vasculaires et, d'autre part, de conforter l'hypothèse d'un rôle significatif des métabolismes dérivés de la L-arginine et de la L-ornithine dans la physiopathologie vasculaire.