Evaluation de la spectroscopie RMN in vivo pour l'exploration de processus neurodégénérarifs : suivi longitudinal de l'atteinte striatale dans le modèle 3NP de la maladie de Huntington chez le primate

Assessement of in vivo NMR spectroscopy for investigating neurodegenerative processes : longitudinal study of the 3-nitropropionic acid (3NP) primate model of Huntington's disease

• Auteur / Autrice : Fawsi Boumezbeur
• Direction : Jacques Bittoun
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques. Imagerie médicale
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés libres

Cerveau

Métabolisme cérébral

Macaque

Neurodégénérescence

Neurotransmission

Résumé

L’objectif de cette these etait de suivre longitudinalement les alterations striatales chez le macaque traite par le 3np a l’aide d’une approche multimodalites centree sur la spectroscopie rmn in vivo. D’abord, sur la base d’une analyse morphometrique d’images t1 haute resolution et d’une quantification automatique de spectres 1h press a te court, les concentrations absolues d’une dizaine de metabolites cerebraux ont ete mesurees dans le striatum de macaques. Puis, une methode originale de mesure du metabolisme oxydatif cerebral a ete developee. Cette approche a permis de detecter simultanement les cinetiques d’enrichissement en 13c des positions c3 et c4 du glutamate lors d’une perfusion de [u-13c6]glucose a partir de spectres 1h press. La modelisation de ces cinetiques a permis de mesurer vkrebs avec une sensibilite optimale. Enfin, le recalage des donnees rmn et tep-fdg a ete utilise pour comparer les mesures de vkrebs avec celles de cmrglc. Ces developpements methodologiques ont ete valides et ont permis d’etablir des valeurs de reference pour le profil biochimique et pour vkrebs chez 3 singes contrôles. Les mesures ont ensuite ete effectuees au cours d’un protocole d’intoxication au 3np, présentant des baisses de concentrations du gaba (-64%) et de la glutamine (-31%) accompagnees de diminutions concomitantes de vkrebs (-44%) et de cmrglc (-46%). Ces alterations precedent l’apparition de lesions en irm. Ces resultats plaident en faveur d’un couplage entre le metabolisme energetique et la neurotransmission gabaergique. Par ailleurs, elles soulevent la question d’un role eventuel de la neurotransmission gabaergique dans la pathogenese de la maladie de huntington.

The aim of this work was the longitudinal study of striatal alterations associated with chronic 3np treatment in monkeys using a multimodality approach centered on in vivo nmr spectroscopy. First, based on the combination of high resolution mri segmentation and automatic quantitation procedure of 1h press spectra, absolute concentrations of up to 10 brain metabolites have been measured in the striatum of macaque monkeys. Besides, a new method was developed to measure oxidative metabolism. This approach allowed for the simultaneous detection of glutamate c3 and c4 13c-labeling at 3 tesla during an infusion [u-13c6]glucose, using a simple 1h press sequence with an optimal sensitivity. The tricarboxylic acid cycle rate (vtca) was calculated by fitting a metabolic model to these kinetic data. Finally, co-registration of nmr and pet-fdg data was used to achieved direct comparison of vtca and cmrglc measurements. These methodological developments were validated and permitted the determination of control values for the biochemical profile and vtca for 3 monkeys. Then, these developments were applied to characterize striatal degeneration upon 3np intoxication. Immediate alterations of gaba (-64%) and glutamine (-31%) levels were detected with concomitant decrease of vtca (-44%) and cmrglc (-46%). These changes precede the apparition of striatal lesions on mri. These results might reflect an alteration of gabaergic neurotransmission, arguing in favor of a coupling with energy metabolism. The extent to which gabaergic neurotransmission is altered in huntington’s disease remains to be explored.