Synthèse et évaluation biologique de nouveaux ligands alkylants de l'ADN à visée anticancéreuse en séries acridone et benzo[b]acridone

Synthesis and biological evaluation of new dna-alkylating agents in the acridone and benzo[b]acridone series as potential anticancer drugs

• Auteur / Autrice : Sabrina Boutefnouchet
• Direction : François Tillequin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Pharmacognosie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Xanthones

Acridones

Acronine

Alkylants

Anticancéreux

Résumé

Deux séries d’acridones fusionnées homologues de l’acronycine ont été synthétisées et évaluées in vitro sur plusieurs lignées cancéreuses. La première série de composés furaniques, analogues d’une xanthone naturelle, la psorospermine, a été synthétisée en utilisant le procédé de Nickl sur les chromophores acridone et benzo[b]acridone. L’évaluation biologique de cette première série de diastéréoisomères racémiques a révélé que les composés porteurs d’une fonction époxyde étaient de puissants cytotoxiques. L’étude du mécanisme d’action au niveau moléculaire d’un de ces composés, le S72688-1 a été réalisée. Ce dernier agit par alkylation en position N-7 des guanines de l’ADN, en stabilisant fortement la double hélice. Ce mécanisme diffère de celui du S23906-1, dérivé benzo[b]pyranoacridone, composé de référence qui alkyle les guanines de l’ADN en position N-2 et déstabilise la double hélice. Afin d’évaluer le rôle du cycle furane, une seconde série d’analogues non-contraints a été envisagée. L’évaluation biologique de ces analogues non-contraints a également été réalisée. Là encore, la fonctionnalisation en époxyde s’est montré la plus intéressante. L’étude du mécanisme d’action de ces analogues non-contraints est actuellement en cours.

New DNA-alkylating agents were synthetized in the acridone and benzo[b]acridone series. A first serie of furanic analogs of a natural cytotoxic xanthone, psorospermin, were synthetized. The cytotoxic activities of these furanic compounds were evaluated. The epoxides analogs were shown to be highly cytotoxic. The mechanism of action of one of these epoxides, S72688-1, was studied. S72688-1 alkylates DNA on the N-7 position of DNA guanines, and stabilizes the double helix. S72688-1 differs from the benzo[b]pyranoacridone derivative S23906-1, wich alkylates DNA on the N-2 position of the DNA guanines and destabilizes the DNA double helix. To evaluate the role of the furan ring, a second serie of non-furanic analogs was developed. The biological evaluation of these non-furanic analogs showed that the epoxides are the most active compounds, as well as in the furanic serie. However, the levels of cytotoxic activity were a few lower for these non-furanic epoxides, wich shows that the rigidity confered by the furan ring is benefic for the biological activity.