Clocks, gradients, and molecular networks : mathematical models of morphogenesis

• Auteur / Autrice : Olivier Cinquin
• Direction : Jacques Demongeot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques. Informatique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Grenoble 1

Résumé

L'acquisition d'une structure spatiale au cours du développement d'un embryon implique la différentiation de cellules, souvent suivant des informations positionnelles. La complexité des réseaux moléculaires régulant la différentiation et des mécanismes générant l'information positionnelle rend nécessaire leur modélisation mathématique. Les embryons de vertébrés acquièrent une structure segmentée lors de la somitogénèse ; ce processus nécessite des variations spatiales et temporelles d'expression de gènes, que la modélisation mathématique peut également aider à comprendre. Un mécanisme moléculaire pour l'horloge de la somitogénèse est proposé, qui prend en compte la synchronisation inter-cellulaire, et qui est basé sur un système de rétrocontrôle positif, bien qu'il soit aussi compatible avec toutes les données expérimentales interprétées comme prouvant que l'horloge est basée sur un système de rétrocontrôle négatif. Des expériences proposées pour tester ce modèle comprennent des rapporteurs en temps réel de l'horloge, ainsi que des systemes inductibles, pour induire des perturbations contrôlées spatialement. Des résultats théoriques et expérimentaux ont mené à des idées contradictoires sur la manière dont de l'information positionnelle utile peut être établie. En particulier, il a été souligné que certains modèles de diffusion extracellulaire de morphogène donnent lieu à une saturation des récepteurs, qui est inadéquate à l'établissement d'information positionnelle. Deux modèles alternatifs (mais non mutellement exclusifs) sont proposés, qui sont basés sur des résultats expérimentaux récents mettant en valeur les rôles de glycoprotéines extracellulaires et de l'oligomérisation de morphogènes. La lecture de l'information positionnelle se traduit par l'établissement d'un ensemble discret de patrons d'expressions génétiques. De manière intriguante, il a été observé que, dans de nombreux contextes, des gènes régulant la différentiation sont initalement co-exprimés dans des progéniteurs malgré leur antagonisme. Nous caractérisons les conditions sous lesquelles trois classes de réseaux de régulation peuvent se conduire comme un "multi-switch", dirigeant la différentiation d'une maniére tout-ou-rien vers un type de cellule spécifique, choisi parmi plus de 2 possibles. Les réseaux de dimérisation bHLH peuvent facilement maintenir l'expression de plusieurs facteurs antagonistes quand la compétition est basse. La prise de décision peut être forcée par une augmentation de la compétition, qui pourrait correspondre à des observations expérimentales inexpliquées, liées aux protéines Id.

The acquisition of a spatial structure during embryo development involves the differentiation of cells, often according to positional information. The complexity of the molecular networks regulating differentiation and of the mechanisms generating positional information makes it necessary to study them by means of mathematical modeling. Vertebrate embryos also acquire a segmented structure during somitogenesis; this requires spatial and temporal variations in gene expression, which mathematical modeling can also help understand. A molecular mechanism for the somitogenesis clock is proposed, which accounts for inter-cellular synchronisation, and is based on positive feedback, even though it is compatible with all experimental data interpreted as showing that the clock is based on negative feedback. Experiments proposed to test this model involve real-time clock reporters, as well as inducible systems to induce spatially-controlled perturbations. Theoretical and experimental results have led to conflicting ideas as to how useful positional information can be established. In particular, it has been pointed out that some models of extracellular diffusion of morphogen exhibit inadequate traveling waves of receptor saturation. Two alternative (but not mutually exclusive) models are proposed, which are based on recent experimental results highlighting the roles of extracellular glycoproteins and morphogen oligomerization. The readout of positional information is translated to a discrete set of gene expression patterns. Intriguingly, it has been observed in numerous contexts that genes regulating differentiation are initially co-expressed in progenitors despite their antagonism. We characterise conditions under which three classes of generic "master regulatory networks" can behave as a "multi-switch", directing differentiation in an all-or-none fashion to a specific cell-type chosen among more than two possible outcomes. BHLH dimerisation networks can readily display coexistence of many antagonistic factors when competition is low. Decision-making can be forced by a transient increase in competition, which could correspond to some unexplained experimental observations related to Id proteins.