Conception et synthèse de dendrimères poly(arylpropargyléther) (pape) comme vecteurs potentiels de principes actifs

Synthesis of poly(arylpropargylether) (PAPE) dendrimers as potential drug-delivery systems

• Auteur / Autrice : Nathalie L'Hermite
• Direction : Jean-Daniel Brion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vecteurs de médicaments

Synthèse (chimie)

Dendrimères

Résumé

La vectorisation d'un principe actif permet de maîtriser son transport et sa distribution jusqu'à sa cible cellulaire dans le but notamment d'améliorer les traitements et de diminuer les effets indésirables. Les dendrimères sont des macromolécules isomoléculaires, obtenues par la réaction d'un cœur plurifonctionnalisé avec des dendrons (Voie convergente). Leurs caractéristiques principales (forme globulaire, cavités, fonctions terminales à la surface,) leur offrent des perspectives intéressantes dans le cadre de la vectorisation. Nous avons proposé la synthèse convergente de dendrimères PAPE (poly(arylpropargyléther)), dont le motif itératif arylpropargyléther composant les dendrons est introduit par une séquence réactionnelle de trois étapes (addition-1,2, réaction de Williamson, et couplage de Sonogashira). Dans un premier temps, nous avons synthétisé des dendrons de première et seconde génération iodés, à partir desquels sont introduits, par une réaction de Sonogashira, des alcools de longueur de chaîne différente. Les dendrons ainsi obtenus ont conduit aux dendrimères de liaison cœur-dendron de type ester, par une réaction de Mitsunobu avec le cœur, l'acide 1,3,5-benzènetricarboxylique. D'autre part, les dendrons de première et seconde génération substitués par une fonction phénol ont été synthétisés. Ils nous ont permis d'obtenir les dendrimères de liaison cœur-dendron de type ester (à partir du 1,3,5-trichlorure de benzoyle) ou de type éther (à partir du 1,3,5-trisbromométhylbenzène) (dendrimères "linéaires"). De plus, des dendrimères dont le nombre de branches croît en fonction de la génération ont été synthétisés, ces dendrimères dits "dédoublés" de première génération se caractérisent par une masse moléculaire équivalente aux dendrimères dits "linéaires" de seconde génération. Dans le but d'améliorer la solubilité dans l'eau de ces dendrimères, des fonctions esters d'alkyles fonctionnalisés par des groupements aminés (susceptibles de former des sels d'ammonium) ont été introduites par une réaction de trans-estérification. Les tests biologiques de ces dendrimères restent à réaliser enfin de déterminer leur cytotoxicité

Drug-delivery system are attractive as a means of effectively controlling drug transport and for targeting specific cells. These systems aim to enhance treatment efficacy and to avoid side effects. Dendrimers are mono-dispersed macromolecules (of a single molecular weight), prepared by coupling a core to several branches (or dendrons) in the convergent growth approach. They also have numerous surface fonctionnalities as well as internal cavities. These features make them attractive for drug-delivery applications. We explored a convergent strategy to new poly(arylpropargylether) (PAPE) dendrimers. The arylpropargylether unit is introduced by a three-step sequence : addition of a Grignard reagent to an aldehyde, Williamson reaction with propargyl bromide and Sonogashira cross-coupling with functionalised aromatic halides. The anchorings of the dendrons to cores are of two kinds: benzylic ether and ester. Different polyamino or polyol groups have been introduced at the surface of the dendrimer in the aim of improve their water solubility. Further investigations of these dendrimers toward their biocompatibility and cell cytotoxicity are in progress