Recherche de nouvelles thérapies des toxicomanies : préparation d'antigènes dérivés des amphétamines et synthèse d'agonistes mixtes dopaminergiques D1 et D3

Search for new therapies of drug-addiction : preparation of antigens derivated from amphetamines and synthesis of dopaminergics mixed agonists D1 and D3

• Auteur / Autrice : Caroline Honoré Gadjou
• Direction : Hervé Galons
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Chimie organique
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Agonistes dopaminergiques

Amphétamines

Toxicomanie -- Thérapeutique

Mots clés libres

Ecstasy

Cocai͏̈ne

Haptène

Métamphétamine

Immunothérapie

Résumé

L'objectif de cette Thèse est la recherche de nouveaux traitements d'effets toxiques liés à la consommation de drogues : toxicité aigue͏̈ (overdose) due aux amphétamines dans la première partie et traitement de la dépendance dans la seconde. Compte tenu de la multiplicité des récepteurs impliqués dans les effets toxiques des amphétamines, une approche d'immunothérapie est envisagée dans ce travail. Les principales propriétés des amphétamines sont d'abord présentées : mécanismes d'action, relation structure activité. A ce niveau, l'influence de la chiralité sur l'activité biologique est plus particulièrement développée. De très nombreuses études suggèrent que l'énantiomère S des amphétamines est le plus toxique. La préparation des immunogènes est ensuite réalisée. Dans une première étape des haptènes dérivés des amphétamines de configuration S et des racémiques correspondants sont préparés. Les haptènes synthétisés sont ensuite couplés sur différentes protéines porteuses. Les anticorps produits à partir des immunogènes issus des haptènes dont le centre chiral est de configuration S reconnaissent plus fortement la (S)-méthamphétamine que le racémique. Nous avons au cours de ce travail, expérimenté plusieurs procédés de construction du squelette amphétaminique. La réduction par l'hydrure d'aluminium lithium du tosylate de dérivés du phénylalaninol constitue le procédé le plus efficace. Lorsque le phénylalaninol est protégé par un groupement tert-butyloxycarbonyle, ce groupement est transformé en groupement méthyle simultanément avec la réduction du tosylate. Dans la seconde partie de cette Thèse, des éléments portant sur l'implication du système dopaminergique dans le circuit de la récompense sont d'abord présentés. Ces données suggèrent l'intérêt thérapeutique d'agonistes dopaminergiques et plus particulièrement des agonistes D1 et D3 dans le traitement de la dépendance induite par les drogues. Dans cet optique les relations existant entre la structure et l'activité des agonistes dopaminergiques connus sont examinées. Nous avons synthétisé des agonistes mixtes (D1/D3) dopaminergiques en combinant des fragments présents dans les molécules décrites dans la littérature. L'affinité des produits préparés a ensuite été évaluée sur des récepteurs D2 de rat et D3 humains. Enfin la réponse fonctionnelle a été déterminée dans un test de mitogénèse. Parmi les molécules synthétisées, une molécule possédant une structure originale a montré une activité agoniste relativement élevée pour les récepteurs D3 dopaminergiques. Ce produit est en outre légèrement antagoniste au niveau des récepteurs D2. Ces premiers résultats, particulièrement prometteurs devrait encourager une étude plus complète de cette nouvelle série d'agonistes dopaminergiques

The objective is to search for new treatments against toxic/unwanted side effects resulting from drug consumption. In part one, we will examine treatments against amphetamine overdose and in part two we will review treatments against drug dependence. Given the large number of receptors involved in harmful side effects generated by amphetamine consumption, immunotherapy seemed a realistic approach to treat acute toxicity. First we present amphetamines main characteristics: mechanisms of action, structure activity relationship. At this point, the influence of chirality on biological activity is largely developed: many studies suggest that the S enantiomer of amphetamine is the most toxic. Several series of immunogens are then prepared. In a first step haptens derived from S amphetamines and from the corresponding racemics were synthesized. Coupling of haptens was then preformed onto various carrier proteins. Antibodies produced from immunogens derived from haptens with S stereogenic centers were able to recognize S-methamphetamine stronger than racemic methamphetamine. During this study, we have tried different processes to build the amphetaminic skeleton. The reduction by lithium aluminum hydride of the tosylate of phenylalaninol and of its derivatives appeared to be the most efficient procedures. When the phenylalaninol moiety was protected by a tert-butyloxycarbonyl group, the group became the N-methyl group simultaneously with the reduction of the tosylate. In part two of this Thesis, elements on the implication of the dopaminergic system within the reward process were first presented. Theses data show the potential therapeutic interest of dopaminergic agonists and particularly of D1 and D3 agonists in the treatment drug induced dependence. We have studied structure-activity relationship of previously known dopaminergic agonists. Then we synthesized mixed dopaminergic agonists (D1/D3) by combining fragments found in molecules that exhibit affinity to these two receptors. The affinity of the newly synthesized compounds was then evaluated on rat D2 receptors and on human D3 receptors. Then the functional response was determined through a mitogenesis test. Among the synthesized molecules, one with an original structure showed a strong agonist activity on D3 dopaminergic receptors and a slight inhibition of D2 receptors. This promising findings should stimulate the synthesis of derivatives.