Conception, synthèse et évaluation d'une nouvelle famille d'agents de fluoration électrophile énantiosélective issue des alcaloi͏̈des du Quinquina

Design, synthesis and evaluation of a novel class of enantioselective electrophilic fluorinating agents, N-fluoro ammonium salts of Cinchona alkaloi͏̈ds

• Auteur / Autrice : Christophe Audouard
• Direction : Dominique Cahard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés carbonylés a-fluorés

Synthèse asymétrique

Réactifs sur support

Fluoration

Alcaloïdes de Cinchona

Cinchona

Résumé

Ce travail focalise sur l'obtention de composés carbonylés a-fluorés énantiomériquement enrichis par fluoration électrophile énantiosélective. D'abord, nous avons conçu et synthétisé une nouvelle famille d'agents de fluoration électrophile énantiosélective dérivés des alcaloi͏̈des du quinquina. Leur synthèse rapide et efficace permet de les obtenir sous forme d'ammoniums quaternaires N-fluorés avec de bons rendements par réaction de transfluoration. Cette synthèse mise au point, nous avons tiré profit de la structure polyfonctionnelle des alcaloi͏̈des pour synthétiser de nombreux dérivés afin d'avoir une large panoplie de structures. Ces nouveaux agents de fluoration ont été engagés dans la fluoration d'énolates et d'énoxysilanes. Le produits fluorés correspondants ont été obtenus avec des rendements quantitatifs et des énantiosélections intéressantes. En effet, on a pu découvrir que la chimie des énolates donnaient des énantiosélections moyennes de l'ordre de 50 %, alors que les énoxysilanes ont permis d'obtenir les a-fluoro-cétones désirées avec de hautes énantiosélections (jusqu'à 87 %. Puis, grâce aux différents substrats étudiés sous forme d'énolates ou d'énoxysilanes, et grâce aux différents agents de fluoration synthétisés, nous avons réalisé une étude Relation Structure-Enantiosélectivité. Ainsi on a élaboré un modèle de reconnaissance moléculaire et pu comprendre les énantiosélections observées pour les substrats étudiés. Enfin notre travail a consisté en l'application de notre méthodologie à la synthèse d'une molécule fluorée d'intérêt thérapeutique. Après la synthèse de l'intermédiaire clef désiré, nos agents de fluoration ont servi pour la fluoration électrophile énantiosélective tardive de cet intermédiaire. La molécule fluorée a ainsi été obtenue avec un excès énantiomérique de 76 %.

This work is focused on the synthesis of chiral a-fluoro-carbonyl compounds by electrophilic enantioselective fluorination. We designed and synthesized a novel class of electrophilic enantioselective fluorinating agents derived from cinchona alkaloi͏̈ds. Their straightforward synthesis allow us to obtain them as N-fluoro ammonium salts in high yields by means of transfer-fluorination. Then, we took advantage of the polyfonctionnal structures of the alkaloi͏̈ds in order to synthesize numerous derivatives providing a wide range of differents structures. These new fluorinating agents were used in the fluorination of enolates and silyl enol ethers. The corresponding fluorinated compounds are obtained in quantitative yields and interesting enantiomeric excesses. Indeed, we demonstrated that enolates give intermediates enantioselections (ca. 50 %), but silyl enol ethers give very good enantiomeric excesses (up to 87 %). Then, we realised a Structure-Enantioselectivity Relationship study which allows us to elaborate a model of molecular recognition, and to understand the enantioselection observed in the enantioselective fluorination. Finally, we apply our methodology to the synthesis of a fluorinated molecule of biological interest. Our fluorinating agents were used in the late electrophilic enantioselective fluorination and the target fluorinated product was obtained with an enantiomeric excess of 76 %.