Rôle des glycoprotéines de l’enveloppe PRM et E dans la mort cellulaire par apoptose induite par le virus de la dengue

• Auteur / Autrice : Marie-Pierre Courageot
• Direction : VINCENT DEUREL
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

La dengue (den) est la principale arbovirose humaine en zones tropicales. Le flavivirus den (flaviviridae) est un virus enveloppe a arn de polarite positive. La proteine de membrane m et d'enveloppe e forment l'enveloppe virale en association avec les lipides des membranes intracellulaires. La premiere etape de la morphogenese virale est l'heterodimerisation des glycoproteines transmembranaires prm (precurseur intracellulaire de m) et e dans la lumiere du reticulum endoplasmique (re). La replication du virus den induit la mort cellulaire par apoptose in vivo et in vitro. L'etude s'est portee sur l'identification de facteurs viraux qui contribuent a l'induction de l'apotpose dans les cellules de neuroblastome murin neuro 2a et d'hepatome humain hepg2. La proteine e et l'helicase virale a arn ns3 ont des determinants qui modulent le declenchement de l'apoptose. Les glycoproteines de l'enveloppe virale prm et e semblent etre les principaux facteurs viraux impliques dans l'induction de l'apoptose par le virus den. L'etude de leur repliement et de leur association a montre que la formation des complexes heterodimeriques stables prme est un processus lent, qui necessite la deglucosylation des n-glycannes ramifies aux glycoproteines virales. L'expression des glycoproteines de l'enveloppe virale par la lignee cellulaire n2aprm+e, etablie pour l'expression inductible des glycoproteines de l'enveloppe virale a permis de montrer leur contribution dans l'induction de l'apoptose. La recherche de sequences cytotoxiques dans les glycoproteines de l'enveloppe virale prm et e a revele que l'expression de l'ectodomaine intraluminal de la proteine m du virion den dans le re declenche l'apoptose. La sequence virale partage des homologies de sequence avec des proteines cellulaires qui ont la capacite de reguler la cascade apoptotique. Ceci souleve la question du role de la proteine de structure m dans la pathogenicite du virus den.