Chélateurs du fer et paludisme : évaluation in vitro et mode d'action chez Plasmodium falciparum

by Bruno Pradines

Doctoral thesis in Maladies transmissibles et pathologies tropicales

Under the supervision of Jacques Le Bras.

defended on 2001

in Aix-Marseille 2 .


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  • Abstract

    Du fait de l'émergence de souches de Plasmodium falciparum résistances à un certain nombre d'antipaludiques, il devient nécessaire de développer de nouveaux composés de structures chimiques différentes afin d'éviter des résistances croisées et d'identifier de nouvelles cibles chez le parasite. Le fer est nécessaire à la croissance des formes bactériennes, fongiques, parasitaires et des cellules animales. Il est raisonnable de penser que les chélateurs du fer puissent être des médicaments antipaludiques. Nous avons identifié, parmi différents chélateurs du fer dérivés des catéchols, une molécule dérivée de la spermidine, le FR160, qui présente une bonne activité in vitro de l'ordre de 1 µM sur des souches ou des isolats de P. Falciparum, avec un ratio toxicité/activité supérieur à 200. Il répond à la définition des exigences d'un chélateur du fer à visée antipaludique : avoir une affinité plus élevée pour le fer que pour les autres métaux et une spécificité préférentielle au fer(III). FR160 est actif rapidement sur tous les stades parasitaires. Il pénètre en moins de deux heures dans l'hématie parasitée où il s'accumule de 10 à 40 fois, probablement par des mécanismes de transport actif mais qui sont différents des canaux calciques de type L, des canaux K+ calcium dépendants ou de la pompe Na+/H+. FR160 peut agir in vitro par libération de radicaux libres et par augmentation de l'oxydation des membranes lipidiques catalysée par l 'hème. La polymérisation chimique de l'hème et la production d'hémozoïne par le parasite ne sont pas inhibées en présence de FR160. FR160 potentialise de façon synergique les effets antipaludiques observés avec les tétracyclines et la norfloxacine, et plus particulièrement ceux de la doxycycline.

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Informations

  • Details : 2 vol. (168, 220 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr., [565] réf.

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  • Library : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
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  • Odds : 2001/AIX2/0693Ubis
  • Library : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Library : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
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  • Odds : TH2015-010036(vol.1)
  • Library : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
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  • Odds : TH2015-010037(vol.2)
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