Apoptose induite par la chlormethine et les radiations ionisantes dans les lymphocytes normaux et tumoraux : role de la caspase-3

by VINCENT PAUL HOLL

Doctoral thesis in Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Under the supervision of Patrick Dufour.

defended on 2000

in Strasbourg 1 .


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  • Abstract

    L'apoptose peut etre induite par une variete de stimuli comme les radiations ionisantes (ri) et les agents alkylants. De recents travaux ont montre que l'apoptose provoquee par les ri peut etre initiee par des alterations dans l'adn et les membranes cellulaires, via la generation d'especes radicalaires, impliquant in fine l'activation des caspases effectrices, en particulier la caspase-3. Le but principal de ce travail est de clarifier le role de la caspase-3 dans les mecanismes apoptotiques radio-induits et d'etudier les effets de l'inhibition de l'apoptose sur le devenir des cellules endommagees. Nous avons ainsi evalue les effets de l'inhibition de l'activation et de l'activite de la caspase-3 sur le deroulement de l'apoptose spontanee et induite par les radiations ionisantes (ri) ou par la chlormethine (hn-2) dans les lymphocytes normaux et tumoraux. Pour cela, nous avons selectionne une molecule chimique, l'ebselen, qui mime l'action de la glutathion peroxydase endogene, et, un inhibiteur tetrapeptidique, ac-devd-cho, selectif des caspases effectrices. Nos resultats indiquent que l'ebselen inhibe toutes les caracteristiques morphologiques et biochimiques de l'apoptose induite par hn-2 et restaure la viabilite des cellules. Ce compose seleno-organique reduit egalement la chute du taux intracellulaire en glutathion et la perte du potentiel transmembranaire (m) de la mitochondrie dans les cellules tumorales molt-4 traitees avec hn-2. Parallelement, nous avons teste l'effet d'ac-devd-cho sur l'induction de l'apoptose. Cette inhibiteur bloque certains criteres de l'apoptose induite par hn-2 sans pour autant affecter la perte final du m mitochondrial et la proliferation cellulaire. Nous avons egalement incube ac-devd-cho juste avant l'irradiation des cellules en culture. L'inhibition des caspases devd-specifiques previent la fragmentation internucleosomale de l'adn et retarde partiellement l'externalisation de la phosphatidylserine sans changer la viabilite des cellules irradiees. De plus, l'analyse du surnageant des cellules irradiees et pre-traitees par ac-devd-cho montre une forte activite en lactate deshydrogenase (ldh) mitochondriale, ce qui indique la presence de dommages aux organelles ainsi qu'une perte de l'integrite de la membrane plasmique, deux criteres de la mort par necrose. Nos resultats montrent que la conversion apoptose/necrose peut etre obtenue apres une irradiation, soulevant ainsi la question de son interet en radiotherapie.

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Informations

  • Details : 124 p.
  • Annexes : 514 ref.

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