Synthese et etude des proprietes complexantes de nouveaux siderophores de type hydroxamates

by VINCENT GUILLOT

Doctoral thesis in Chimie

Under the supervision of ALAIN GAUDEMER.

defended on 2000

in Paris 11 .


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  • Abstract

    Le fer est un element indispensable pour presque tous les organismes vivants. Mais bien que tres abondant sur terre, sa biodisponibilite est faible, car il est pratiquement insoluble a ph = 7. Ainsi, la plupart des bacteries aerobies et anaerobies ainsi que les champignons synthetisent et excretent des molecules de faible poids moleculaire, les siderophores, afin de chelater, transporter et internaliser le fer necessaire a leur metabolisme. Parmi les siderophores, les acides hydroxamiques ont trouve une application therapeutique pour le traitement des maladies dues a une surcharge en fer. Actuellement, un seul trihydroxamate, le desferal, est prescrit en milieu hospitalier. Mais son utilisation contraignante impose de developper d'autres trihydroxamates. Deux nouvelles series de deux et cinq acides trihydroxamiques, construits a partir d'une charpente neopentylique, ont ete prepares et caracterises. Ils forment avec le fer(iii) des complexes octaedriques de stoechiometrie ligand-metal 1:1. Tous ces ligands possedent en outre un groupement amine primaire sur le carbone pivot. Cette fonction qui constitue un site d'ancrage covalent, permettra de greffer ulterieurement des chaines alkyles, afin de moduler la balance hydrophile/lipophile des ligands et de leurs complexes, ou un antibiotique de type cephalosporine. Les etudes des caracteristiques thermodynamiques (pka et constantes de formation des complexes) ont ete realisees. Les constantes de stabilites sont comprises entre 29,2 et 30,0 et les valeurs de pfe entre 26,3 et 28,0. Des etudes biologiques concernant la capacite de ces complexes a accroitre la croissance de souches de bacteries a gram negatif en milieu carence en fer ainsi que leur capacite a etre reconnu par le recepteur specifique du ferrichrome fhua ont egalement ete effectuees. Enfin, une etude de modelisation moleculaire a permis de montrer la presence d'une certaine preorganisation conformationnelle de ces ligands propice a la complexation.

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Informations

  • Details : 211 p.
  • Annexes : 210 ref.

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