Le tétrapeptide acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline, un marqueur de l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I : aspects pharmacocinétiques et pharmacologiques

• Auteur / Autrice : Christophe Junot
• Direction : Jean-Michel Scherrmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le tetrapeptide acetyl-ser-asp-lys-pro (acsdkp) est un regulateur negatif de l'hematopoiese. Ses proprietes biologiques laissent envisager son utilisation therapeutique en tant qu'hematoprotecteur vis-a-vis des effets secondaires hematologiques des chimiotherapies anticancereuses. Il a ete mis en evidence qu'acsdkp est metabolise par l'enzyme de conversion de l'angiotensine i (eca). Enzyme clef du systeme renine-angiotensine, l'eca est composee de 2 domaines transmembranaires comportant chacun un site catalytiquement actif. Acsdkp presente l'originalite d'etre un substrat specifique de l'un de ces deux sites actifs, le site n-terminal. L'objectif de ce travail de these est de caracteriser l'impact pharmacologique de l'interaction entre acsdkp et l'eca grace au developpement d'outils bioanalytiques. Nos travaux ont tout d'abord permis de caracteriser la specificite de l'immunodosage (eia) d'acsdkp. En effet, grace a l'utilisation d'un couplage entre la chromatographie liquide haute performance et la spectrometrie de masse, acsdkp a pu etre rigoureusement identifie dans le plasma et les urines humaines, confirmant ainsi la fiabilite de l'eia. Chez l'animal, l'inhibition de l'eca n'entraine qu'une faible augmentation des taux d'acsdkp dans des organes riches en eca (reins et poumons). L'absence d'augmentation des concentrations d'acsdkp dans les organes hematopoietiques (rate et moelle osseuse) renforce l'hypothese d'un mecanisme d'action indirect. Une premiere consequence de l'implication de l'eca dans le metabolisme d'acsdkp a ete d'utiliser le dosage plasmatique ou urinaire d'acsdkp comme marqueur de la prise d'iec. Une etude d'observance realisee sur des insuffisants cardiaques et a laquelle nous avons collabore a permis