Signalisation par les recepteurs membranaires couples aux proteines-g : etude fonctionnelle des recepteurs de la somatostatine et de la neurotensine

• Auteur / Autrice : Philippe Sarret
• Direction : Jean-Pierre Vincent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Nice

Mots clés

Mots clés contrôlés

Somatostatine

Récepteurs cellulaires

Neurotensine

Résumé

Les recepteurs couples aux proteines-g (rcpg) (aussi appeles recepteurs hepta-helices) representent la plus grande famille de recepteurs membranaires impliques dans la transmission de signaux. Chez l'homme, plusieurs centaines de membres distincts de cette famille de recepteurs controlent les reponses a une variete de transmetteurs chimiques, incluant les acides amines, les lipides, les nucleosides, les polypeptides de grande taille et les peptides. Ces recepteurs transmembranaires jouent un role important dans la regulation de divers processus physiologiques, tels la neurotransmission, le metabolisme cellulaire, la secretion, la differenciation et la croissance cellulaire ainsi que les reponses inflammatoires et immunes. Ainsi, les rcpg representent une cible therapeutique importante pour le developpement de nouveaux medicaments. Parmi les molecules capables de declencher la cascade signaletique des rcpg, on trouve la classe des neuropeptides. Dans cette these, la regulation fonctionnelle des interactions moleculaires ligand-recepteur a ete abordee au travers de l'etude de deux neuropeptides, la neurotensine (nt) et la somatostatine (srif). Au cours de ces dix dernieres annees, le clonage de trois sous-types de recepteur a la nt a favorise et fait avancer considerablement l'etude du systeme neurotensinergique. A la suite du clonage du recepteur de haute affinite (nts1), nous avons pu isoler l'adnc correspondant au recepteur de basse affinite de la nt chez la souris (mnts2). La caracterisation des proprietes pharmacologiques et fonctionnelles de ce recepteur a permis de reveler son implication dans les effets analgesiques de la nt. Sur le systeme somatostatinergique, nous avons etudie quels pouvaient etre les roles de l'internalisation du complexe ligand-recepteur sur la signalisation des rcpg. Nous avons ainsi pu etablir que l'internalisation ligand-dependante des recepteurs au srif inhibe, par une cascade signaletique independante des proteines-g, l'expression de l'hormone de croissance dans les cellules hypophysaires att-20. De meme, nous avons montre, dans les cellules transfectees puis sur des coupes de cerveau que l'internalisation des complexes srif-recepteur etait critique pour la regulation de la densite des recepteurs de surface et, dans le cas du sous-type sst 2 a, pour la regulation de l'expression de ces recepteurs dans les cellules neuronales. A notre connaissance, ce travail est le premier a demontrer l'implication du mecanisme d'endocytose dans un processus physiologique.