La repression de la proteine de matrice extracellulaire sparc au cours de la transformation par vjun : role physiologique et mecanisme moleculaire

• Auteur / Autrice : Emmanuel Vial
• Direction : Marc Castellazzi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : École normale supérieure (Lyon ; 1987-2009)

Résumé

L'oncoproteine, facteur de transcription vjun transforme les fibroblastes embryonnaires de poulet (cef) en culture, et induit la formation de tumeurs chez le poulet. Vjun agit sous forme d'homodimere ou d'heterodimere avec les facteurs de transcription ap1 (jun, fos, atf/creb et maf). Il est admis que la transformation induite par vjun est la consequence d'une regulation transcriptionnelle aberrante de genes cibles cellulaires. Au cours de ce travail, nous avons montre : (i) que l'expression du gene codant pour la proteine de matrice extracellulaire sparc est reprimee au cours de la transformation des cef par les oncoproteines vjun et vsrc. La re-expression exogene de sparc antagonise fortement le potentiel tumorigene de ces cellules transformees in vivo, sans modifier significativement leurs caracteristiques morphologiques et de croissance in vitro. Ces resultats montrent que la repression de sparc par vjun ou vsrc facilite la croissance tumorale in vivo ; (ii) que la repression de l'expression de sparc par vjun est transcriptionnelle. En effet, d'une part la stabilite de l'arnm sparc n'est pas alteree dans les cef transformes par vjun, et d'autre part, l'activite du promoteur aviaire du gene sparc est reprimee par vjun. Dans les cef, atf2 et fra2 sont les deux partenaires de dimerisation majoritaires pour vjun. La repression de sparc par vjun est stimulee par fra2 et antagonisee par atf2 ; (iii) que la repression de sparc par vjun est vraisemblablement indirecte, car il n'y pas fixation de vjun sur le promoteur de sparc. L'activite basale du promoteur et la repression par vjun necessite en realite une region riche en purines dite boite gga. Nous supposons que vjun agit, directement ou indirectement, en modifiant l'activite basale du promoteur, peut-etre en interferant avec l'activite d'une proteine qui se fixe sur la boite gga.