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des thèses françaises
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Développement des médicaments radiopharmaceutiques pour l'exploration des transporteurs de la dopamine et de la sérotomine dans le système nerveux central
| Auteur / Autrice : | Julie Helfenbein |
| Direction : | Denis Guilloteau |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Chimie |
| Date : | Soutenance en 1999 |
| Etablissement(s) : | Tours |
Mots clés
Résumé
Les transporteurs des monoaminés sont impliqués dans des maladies neurodégéératives et neuropsychiatriques. Il est important de pouvoir explorer in vivo ces transporteurs pour le diagnostic et le suivi thérapeutique de ces maladies par scintigraphies pet ou spet. Ces techniques d'imagerie nécessitent le développement de radiologands spécifiques du transporteur étudié. La première partie de cettre thèse concerne le développement d'un radioligand pour l'exploration pet du transporteur de la dopamine (TDA) : le [76 Br] (E)-N-(3-bromoprop-2-ényl)-2β-Carbomethoxy-3β-(4'-tolyl) nortropane. Le [76 Br]PE2Br est obtenu en 7 étapes à partir du chlorhydrate de cocaine. Chez le rat et le singe, le [76Br]PE2Br s'accumule de manière spécifique dans le striatum, région riche en TDA. La deuzième partie concerne le développement de radioligands spécifiques du transporteur de la sérotonine (T5-HT). Dans cet objectif, nous avons entrepris des modifications structurales de la cocaine afin d'améliorer son affinité et sa spécificité pour le T5-HT. Nous avons introduit un groupement alkyle en position 4 et un atome d'iode en position 3 sur le noyau aromatique. Nous avons synthétisé 4 séries de composés : 2-carbométhoxy-3-(4-substituesphényl) tropanes, 2-carbométhoxy-3-(4-substituesphényl) nortropanes, 2-carbométhody-3-(3-iodo-4-substituesphényl) tropanes et 2-carbométhoxy-3(3-iodo-4-substituesphényl) nortropanes. Ces synthèses en 6 étapes utilisent la chimie des organométalliques, ainsi que des réactions stéréosélectives. La caractérisation biologique in vitro de tous ces composés permet de mettre en évidence les substituants favorisant l'interaction avec le T5-HT. Les composés qui présentent les meilleures caractéristiques in vitro ont été radiomarqués (I 1 2 5 ou C 1 1) pour réaliser des études in vivo. Ces radioligands se fixent dans les régions riches en T5-HT. Cependant les faibles rapports signal spécifique / bruit de fond limitent leur utilisation pour l'exploration du T5-HT.