Etude des genes de la biosynthese des 6-desoxyhexoses pour la production de l'erythromycine a chez saccharopolyspora erythraea

by MICHEL DOUMITH

Doctoral thesis in Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Under the supervision of MARIE-CECILE RAYNAL.

defended on 1999

in Paris 11 .


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  • Abstract

    L'erythromycine a est un macrolide cliniquement important synthetise par saccharopolyspora erythraea dont la structure correspond a une macrolactone a 14 carbones sur laquelle sont greffes deux sucres : le cladinose en position 3 et la desosamine en position 5. La batterie des genes de biosynthese (ery) de l'erythromycine sont regroupes sur une portion du chromosome d'une longueur de 56 kb comprenant 21 phases ouvertes de lecture. L'obtention de mutants bloques par inactivation ciblee de genes a permis de caracteriser d'une facon non ambigue les genes eryb et eryc impliques respectivement dans la biosynthese du dtdp-l-mycarose et de la dtdp-d-desosamine. Dans plusieurs cas, ces mutants ont donne lieu a la production de composes hybrides mineurs par transfert de precurseurs sucres sur la lactone. L'analyse biochimique de ces produits a permis de mieux comprendre l'ordre d'intervention des enzymes impliquees. Par ailleurs, la construction d'un systeme d'expression stable chez sac. Erythraea a permis l'expression de plusieurs genes impliques dans la biosynthese de la dtdp-d-desosamine et du dtdp-l-mycarose. L'utilisation de ce systeme d'expression a egalement permis d'analyser des glycosyltransferases heterologues telles que la desosaminyltransferase et l'oleandrosyltransferase de streptomyces antibioticus. L'expression de l'olenandrosyltransferase de s. Antibioticus dans un mutant de sac. Erythraea, defectif pour la mycarosyltransferase, a conduit a la production d'un antibiotique hybride par transfert d'un residu rhamnose comme sucre neutre sur la lactone. Notre etude a revele une specificite tres relachee des glycosyltransferases, dont l'utilisation dans des systemes hybrides permettrait la production de nouvelles molecules antibiotiques.

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Informations

  • Détails : 177 p.
  • Annexes : 245 ref.

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