Expression de transporteurs specifiques de l'endothelium cerebral : analyse de la differenciation des cellules endotheliales de capillaires cerebraux en culture

by ANTHONY REGINA

Doctoral thesis in Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Under the supervision of FRANCOISE ROUX.

defended on 1999

in Paris 7 .


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  • Abstract

    La barriere hemato-encephalique (bhe) est la structure qui assure l'homeostasie cerebrale en controlant l'entree des substances plasmatiques dans le cerveau. La bhe est constituee par les cellules endotheliales des capillaires cerebraux, qui se differencient essentiellement des cellules endotheliales peripheriques par la presence de jonctions serrees et l'expression de systemes de transport specifiques. L'interaction des cellules endotheliales cerebrales avec les astrocytes permet leur differenciation. Les cellules endotheliales des capillaires cerebraux se de-differencient des leur mise en culture, par la perte d'expression des jonctions serrees et des transporteurs specifiques de la bhe. Nous avons etudie ces phenomenes de de-differenciation/differenciation dans des cellules endotheliales de capillaires cerebraux de rat en culture primaire ou immortalisees (lignee rbe4). Notre etude a porte sur deux marqueurs de la differenciation des cellules endotheliales cerebrales, le transporteur de glucose glut1 et la p-glycoproteine, pompe d'efflux de xenobiotiques codee par les genes mdr. Nous avons montre qu'une diminution d'expression du transporteur glut1 et du gene mdr1a, specifiques de l'endothelium cerebral in situ, s'accompagne d'une augmentation d'expression de l'isoforme glut3, du gene mdr1b et de la multidrug resistance-associated protein (mrp), non exprimes in situ. Nous avons evalue l'action des facteurs astrocytaires sur ces phenomenes de diminution d'expression de marqueurs specifiques et de surexpression de marqueurs non-specifiques. Nous avons montre une diminution d'expression de la mrp dans les cellules endotheliales en co-culture avec des astrocytes. Le traitement des cellules endotheliales cerebrales avec un milieu conditionne par des astrocytes carences en glucose induit une augmentation specifique de l'expression du glut1. Nous suggerons qu'une telle regulation du transport de glucose dans les cellules endotheliales cerebrales pourrait intervenir in vivo, en cas d'ischemie. Nous avons egalement caracterise la lignee immortalisee gpnt de cellules endotheliales cerebrales de rat, qui, exprimant une forte p-glycoproteine et une faible mrp, pourrait etre proposee pour la selection de medicaments diriges contre les tumeurs cerebrales. Nos resultats nous permettent de conclure que la validite d'un modele de bhe in vitro depend autant du maintien de l'expression, dans les cellules en culture, des proprietes specifiques de l'endothelium cerebral, que de l'absence de surexpression de proprietes non-specifiques.

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Informations

  • Details : 254 p.
  • Annexes : 543 ref.

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