Transfert de genes a potentiel therapeutique dans des modeles de la maladie de huntington developpes chez le rat

by ALEXIS PIERRE BEMELMANS

Doctoral thesis in Sciences médicales

Under the supervision of Jacques Mallet.

defended on 1999

in Paris 6 .


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  • Abstract

    La maladie de huntington est une affection hereditaire qui se caracterise par une degenerescence progressive des neurones gabaergiques du striatum. Cela entraine des troubles moteurs et cognitifs qui aboutissent a la mort apres une evolution d'une quinzaine d'annees. On ne connait aucun traitement susceptible d'arreter ou de ralentir le processus neurodegeneratif. Nous avons etudie des strategies de traitement par transfert de gene dans des modeles de la maladie de huntington developpes chez le rat. Nous nous sommes interesses a des strategies de type soit restauratrice, par transfert du gene de la glutamate decarboxylase, l'enzyme de biosynthese du gaba, soit neuroprotectrice, par transfert de genes neuroprotecteurs. Cette deuxieme approche a donner les resultats les plus prometteurs. Nous avons montre que le transfert par adenovirus recombinant du gene de la superoxyde dismutase a des neurones de striatum en culture primaire permet de les proteger totalement de la neurotoxicite du glutamate. In vivo, nous avons montre chez le rat que l'injection intracerebrale d'un adenovirus recombinant codant le bdnf entraine une surexpression de cette neurotrophine. De plus cette surexpression permet de proteger les neurones gabaergiques du striatum de la degenerescence induite par l'injection intrastriatale d'acide quinolinique, un modele de la maladie de huntington. Outre le bdnf, nous nous sommes interesse au transfert du gene d'un autre facteur trophique, le gdnf. Ce dernier a demontre des capacites de neuroprotection moindre que le bdnf dans le modele de lesion par l'acide quinolinique. Ce travail demontre que, dans un modele de la maladie de huntington, il est possible d'obtenir une neuroprotection sensible a la suite du transfert de gene intracerebral direct d'une neurotrophine. Cela pourrait avoir des implications therapeutiques pour la maladie de huntington, mais egalement pour d'autres pathologies neurodegeneratives.

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Informations

  • Details : 210 p.
  • Annexes : 318 ref.

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  • Odds : PMC RT P6 1999
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