Analyse de l'action de drogues antimicrotubulaires dans des lignées cancéreuses : rôle de l'hétérogénéité des tubulines et des maps

• Auteur / Autrice : Suleeporn Sangrajrang
• Direction : Arlette Fellous
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : pharmacologie expérimentale et clinique
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Fabien Calvo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabien Calvo, Philippe Denoulet, Guy Chabot, Jean-Pierre Droz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Denoulet, Guy Chabot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microtubules

Estramustine

Prostate -- Cancer

Cytologie

Mots clés libres

Tubuline

Résumé

Analyse de l'action de drogues antimicrotubulaires dans les lignées cancéreuses: rôle de l'hétérogénéité des tubulines et des MAPs. Le cancer de la prostate est un cancer réfractaire à de nombreux médicaments anticancéreux. Cependant une drogue, l'estramustine, moutarde azotée liée à un stéroïde, a montré une activité ami- tumorale significative mais limitée dans le temps, probablement à cause d'un phénomène de résistance acquise résultant du traitement chimiothérapeutique. Il nous est donc apparu important d'étudier les mécanismes qui permettent aux cellules tumorales prostatiques d'échapper à l'action cytotoxique de la drogue. Pour notre étude nous avons choisi de travailler sur un modèle cellulaire constitué par deux lignées cancéreuses prostatiques, la lignée DU145 et la lignée E4. La première est sensible à l'estramustine, la seconde est résistante et a été obtenue par traitement continu de la lignée sensible à la drogue. Le fait que les microtubules constituent la cible moléculaire de l'estramustine nous a amenés à formuler l'hypothèse d'une ou de plusieurs altérations des propriétés et de la composition des microtubules de la lignée E4. Nos travaux ont perrnis de vérifier cette hypothèse. En effet, nous avons décrit les observatiuns suivantes : Dans une première partie, nous avons d'abord démontré que la concentration d'estramustine capable de désorganiser le réseau microtubulaire des cellules E4 est beaucoup plus forte que celle nécessaire pour désorganiser celui des cellules DU145. Nous avons ensuite montré que la composition microtubulaire était très différente dans les deux lignées. Dans la lignée E4, nous avons montré une augmentation de la tubuline Ill d'un facteur 3, et des tubulines l+II d'un facteur 2. Nous avons également mis en évidence, dans cette lignée, une augmentation de l'acétylation et de la polyglutamylation de certaines tubulines a et - Nous avons montré que certaines tubulines surexprimées dans la lignée E4 avaient une faible affinité pour l'estramustine et que d'autre part elles pouvaient entraîner une plus grande stabilité des microtubules, rendant ainsi plus difficile l'action dépolymérisante de la drogue. Dans une deuxième partie nous a permis d'établir que les protéines associées aux tubulines peuvent également être impliquées dans le phénomène de résistance à l'estramustine. Nous avons montré une augmentation du taux d'ARNm codant pour les protéines Tau dans les cellules E4. Les protéines Tau sont plus abondantes dans les cellules E4 et ont un état de phosphorylation qui les différencie de la lignée DU145. Les changements affectant les protéines Tau pourraient, en augmentant la stabilité des microtubules, provoquer un effet s'ajoutant à celui exercé par certaines tubulines sur le phénomène de résistance des cellules E4. Dans une troisième partie, nous avons mis en évidence les mécanismes de résistance à plusieurs drogues antimicrotubulaires, à savoir, la vinblastine, le taxol, la colchicine et l'estramustine. Toutes les lignées résistantes surexpriment les tubulines de classe l+II , III et IV et montrent un niveau d'acétylation des tubulines plus élevé. Le niveau de polyglutamylation est également plus élevé dans les lignées résistantes sauf dans les cellules résistantes au taxol. Ces résultats semblent indiquer que certains isotypes de tubuline sont capables d'être les éléments modulateurs de l'effet des drogues grâce à des mécanismes capables de modifier leur affinité pour telle ou telle drogue.