Determinants moleculaires et cellulaires de la cytotoxicite en exposition combinee aux radiations ionisantes et a diverses drogues antitumorales

• Auteur / Autrice : CHRISTOPHE HENNEQUIN
• Direction : Vincent Favaudon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les associations radio-chimiotherapiques representent une voie de recherche majeure en cancerologie. La connaissance des mecanismes d'interaction peut en effet contribuer a une amelioration des protocoles cliniques et de la connaissance des modes d'action des drogues et des radiations. Approche genetrale : trois drogues differentes ont ete etudiees : l'etoposide, la camptothecine et les taxoides (paclitaxel, docetaxel) sur differentes lignees cellulaires in vitro (cellules v79, hela et sq-20b). Etoposide : l'analyse isobolique demontre que l'interaction est additive en exposition legerement differee, mais fortement supraadditive en exposition concomitame. On note egalement une sensibilisation a l'effet de la drogue au sein du bloc en g2 radio-induit. La supraadditivite en exposition concomitante est liee a l'alteration de la reparation des lesions subletales. Camptothecine : l'analyse des courbes de survie fait apparaitre une interaction strictement additive (mode ii) en exposition concomitante. En revanche, l'association devient supraadditive a faible debit de dose de rayonnement (1 gy/h) ; cette synergie resulte d'un effet cytocinetique, correspondant a l'accumulation radio-induite des cellules dans le compartiment le plus sensible a l'action de la drogue. Taxoides : nous montrons que toutes les types d'interactions sont possibles, d'un antagonisme prononce a une synergie notable. L'effet depend des doses de drogue et de radiations et de la lignee cellulaire. Le paclitaxel et le docetaxel presentent des differences majeures de specificite de phase, le premier ciblant le passage en mitose, le second la phase s. Conclusion : les resultats que nous avons obtenus ont permis de preciser quelques uns des mecanismes impliques dans la synergie des drogues et des rayonnements. En particulier, nous avons montre que deux mecanismes majeurs, la cooperation cytocinetique et l'alteration de la reparation des lesions de l'adn, determinent l'effet de traitements combines sur des cellules en phase de proliferation.