Heterogeneite genetique de l'hypercholesterolemie familiale

by MATHILDE VARRET

Doctoral thesis in Sciences médicales

Under the supervision of Claudine Junien.

defended on 1998

in Paris 6 .


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  • Abstract

    L'hypercholesterolemie familiale (hcf) est la maladie atherogene monogenique la plus frequente (1/500 sujets dans le monde). Elle est caracterisee par une elevation de la cholesterolemie due a l'accumulation de ldl dans le sang qui represente un risque majeur d'atherosclerose. Cette maladie est genetiquement heterogene puisque 2 genes a son origine ont ete caracterises : le ldlr qui code pour le recepteur specifique des ldl et l'apob qui code pour son ligand, l'apolipoproteine b. Notre objectif etait d'etudier cette heterogeneite genetique a 3 niveaux. Pour etudier l'heterogeneite allelique de la maladie du ldlr, nous avons cree une base de donnees informatisee reunissant les 525 mutations ponctuelles du ldlr. Son analyse revele 61% de faux-sens et 16% de non-sens, dont seulement 20% affectent un dinucleotide cpg. De plus, meme si ces mutations sont reparties sur tout le gene, elles touchent preferentiellement les exons 4, 6, 7, 9 et le domaine de fixation des ldl. Pour etudier l'heterogeneite phenotypique de l'hcf, nous presentons les cas particuliers d'une famille dans laquelle les porteurs d'une ou de 2 mutations du ldlr presentent un phenotype attenue suggerant l'existence d'un gene protecteur et d'une famille dans laquelle les porteurs de la mutation r3531c de l'apob ne presentent pas tous une hypercholesterolemie revelant l'effet non deletere de cette mutation. Pour etudier l'heterogeneite de locus de l'hcf, nous rapportons l'analyse de 2 familles presentant une hcf non liee aux genes ldlr et apob. Nous avons localise en 1p34. 1-p32 un troisieme gene : fh3 a l'origine de l'hypercholesterolemie dans l'une d'entre elles et detecte l'existence d'un gene fh4 dans l'autre. Finalement, nous avons estime la proportion des familles liees a chacun de ces genes et la repartition : 55% ldlr, 15% apob et 30% fh3 et fh4 a ete observee. L'ensemble de ces travaux montre un niveau d'heterogeneite genetique plus important que celui reconnu jusqu'alors pour l'hcf.

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Informations

  • Details : 386 p.
  • Annexes : 300 ref.

Where is this thesis?

  • Library : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Library : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
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  • Odds : PMC RT P6 1998
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