Mise en evidence, localisations et fonctions d'arnt2, un nouveau facteur de transcription bhlh/pas

• Auteur / Autrice : GUILLAUME DRUTEL
• Direction : Jean-Michel Arrang
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les facteurs de transcription bhlh-pas se dimerisent avec le translocateur arnt1 pour reguler l'expression de genes mis en jeu dans des fonctions aussi fondamentales que la detoxification cellulaire ou l'adaptation cellulaire a l'hypoxie. Arnt2 est un second translocateur de cette famille qui se distingue d'arnt1 par son expression presque exclusivement cerebrale. Cette expression se maintient a un niveau eleve dans le cerveau adulte. Arnt2 est un facteur exclusivement neuronal et sa localisation nucleaire est en accord avec son role de translocateur. Arnt2 est retrouve dans le noyau de cellules a potentialite neuronale. Dans les cellules pc12, l'expression d'arnt2 est augmentee apres blocage du cycle cellulaire et sa diminution par un antisens diminue la proliferation cellulaire. Ces donnees montrent le role promitogene d'arnt2. Le meme antisens induit l'apoptose dans les cellules pc12 et une diminution spontanee de l'expression d'arnt2 s'observe avant la mort par apoptose induite par un stress oxydant ou une ischemie focale. Ces donnees revelent cette fois le role antiapoptotique d'arnt2, probablement mis en jeu dans le maintien en survie des neurones cerebraux. Hif-1 qui regule avec arnt1 l'expression de genes induits par l'hypoxie, est un partenaire potentiel d'arnt2 dans les neurones. Hif-1 est en effet coexprime non seulement avec arnt1, mais aussi avec arnt2 dans les neurones cerebraux et les cellules pc12. Deux isoformes alternatives, hif-1(s) et (l), orientent la dimerisation de hif-1 avec arnt1 et arnt2 et regulent donc son activite. Seule l'isoforme (s) se dimerise avec arnt1 et encore mieux avec arnt2. Le dimere hif-1(s)/arnt2 ne reconnait pas une sequence d'adn reconnue par le dimere hif-1(s)/arnt1. L'identification des genes cibles du dimere hif-1(s)/arnt2 dans les neurones permettra d'etablir ses fonctions. Dans les cellules pc12, hif-1 coregule avec arnt2 la proliferation cellulaire mais ne participe pas a sa fonction antiapoptotique.