Les taxoi͏̈des, une nouvelle clase d'agents antitumoraux : biotransformation par les cytochromes P450

• Auteur / Autrice : Isabelle Royer
• Direction : Bernard Monsarrat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

Les taxoides (paclitaxel, docetaxel) constituent a ce jour une nouvelle serie de substances tres prometteuses en chimiotherapie anticancereuse. Dans la cellule, ces deux agents ont pour cible le cytosquelette microtubulaire et stabilisent les microtubules. Ils sont particulierement actifs dans le traitement des cancers de l'ovaire, du sein et du poumon, mais leur spectre d'action est certainement bien plus large. Afin d'approfondir nos connaissances sur la pharmacologie clinique de ces composes, notre objectif a ete d'analyser les mecanismes moleculaires de la biotransformation de ces substances et d'envisager par la suite leurs implications en clinique. Apres avoir developpe et adapte une technique d'identification des taxoides dans differents milieux biologiques basee sur l'utilisation de la spectrometrie de masse couplee a la chromatographie liquide, nous avons caracterise le metabolisme du docetaxel chez l'animal. Nous avons montre qu'apres une forte metabolisation hepatique, le docetaxel subit comme le paclitaxel, une importante elimination biliaire. Les metabolites majoritaires ont ete isoles et caracterises par spectrometrie de masse et rmn. La principale voie de biotransformation du docetaxel est liee a l'oxydation du groupement tertiobutyl de la chaine laterale en c13. Ce mecanisme conduit a une perte importante de l'activite du docetaxel traduisant un processus de detoxification. La caracterisation du metabolisme du docetaxel chez l'homme a ete realisee in vitro sur des microsomes hepatiques humains. Cette approche a permis de montrer qu'a l'inverse du paclitaxel, la biotransformation du docetaxel est independante de l'espece. De plus, nous avons identifie le cyp p450 3a4 comme etant l'isoforme majoritairement implique dans la formation de l'hydroxydocetaxel, metabolite predominant chez l'homme. Enfin dans une troisieme partie, nous avons analyse in vitro et in vivo les mecanismes d'interactions medicamenteuses etroitement associes aux proprietes des cytochromes p450 impliques dans la biotransformation des taxoides. L'ensemble de nos resultats devrait permettre d'optimiser l'efficacite therapeutique et l'administration clinique de ces substances tres prometteuses en chimiotherapie antitumorale.