Analogues de l'amphotéricine B : intérêt dans l'étude de la physiopathologie et du traitement des encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles

Pathogenic and therapeutic studies of amphotericine B analogs in transmissible subacute spongiform encephalopathies

• Auteur / Autrice : Karim Adjou
• Direction : Dominique Dormont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Les encephalopathies subaigues spongiformes transmissibles (esst) ou maladies a prions constituent une des principales enigmes de la biologie et de la virologie modernes en raison, en particulier, de la meconnaissance de la nature exacte des agents infectieux responsables. Le seul marqueur moleculaire specifique de ces maladies est l'accumulation dans le cerveau d'une proteine normale de l'hote, la proteine du prion ou prp, sous une forme pathologique (prpres) resistante partiellement a la degradation par les proteases. L'apparition de cas de mcj iatrogenes, a partir de 1985-1986, lies a l'administration de l'hormone de croissance extraite d'hypophyses humaines probablement contaminees prelevees sur des cadavres (en france, 52 cas ont ete confirmes et environ 1000 enfants ont ete traites avec des lots d'hormones potentiellement contamines) pose un grave probleme de sante publique. Par ailleurs, le developpement de l'epizootie de l'encephalopathie spongiforme bovine au royaume-uni (plus de 165 000 bovins atteints) et la suspicion de la transmissibilite a l'homme par voie alimentaire de l'esb apres la description du nvmcj ont definitivement alerte l'opinion publique et ont relance les recherches sur les esst. Aujourd'hui, il n'existe aucune therapeutique efficace pour ces maladies toujours mortelles. L'amphotericine b (amb) fait partie des rares molecules ayant montre une efficacite dans la tremblante experimentale du hamster en retardant l'apparition des premiers signes cliniques de la maladie. Toutefois, l'efficacite de l'amb contre les atnc est limitee par sa forte toxicite et semblait restreinte a ce modele. Le developpement de nouveaux derives chimiques de l'amb comme le ms-8209, qui est cinq fois moins toxique, a permis au cours de ce travail d'etendre les effets de ces molecules a d'autres esst experimentales. Dans le but d'evaluer l'efficacite des analogues de l'amb, nous avons prealablement caracterise les marqueurs evolutifs (prp, gfap) dans notre modele. Nos resultats ont permis de decrire sur le plan clinique et moleculaire la tremblante du hamster depuis l'inoculation jusqu'au stade ultime de la maladie. L'utilisation du ms-8209 a permis de montrer un effet pharmacologique net sur la survie des animaux. En effet, ce derive est capable a la fois de retarder l'accumulation de la prpres, la gfap, la replication de l'agent dans le cerveau et l'apparition des premiers symptomes de la maladie. De plus, le ms-8209 est, a ce jour, la seule molecule capable d'avoir un effet sur la survie des animaux lorsqu'on l'administre a la fin de la periode d'incubation c'est a dire bien apres la neuroinvasion mais juste avant la phase clinique de la tremblante experimentale. Le mecanisme d'action de ces antibiotiques polyeniques, comme celui des autres composes montrant une efficacite relative dans les esst, demeure inconnu de nos jours. Toutefois, l'analyse au niveau moleculaire et clinique de nos resultats suggerent fortement un mecanisme d'action commun de l'amb et de ses analogues sur les differentes souches d'atnc. Il est vraisemblable que ce mecanisme implique une interaction des antibiotiques polyeniques avec la prp dans son processus de transconformation en prp pathologique.