Cartographie genetique, clonage et etude des mutations instables dans les ataxies cerebelleuses autosomiques dominantes

Autosomal dominant cerebellar ataxias, fine genetic mapping, cloning and characterisation of unstable mutations

• Auteur / Autrice : GERALDINE CANCEL
• Direction : Alexis Brice
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les ataxies cerebelleuses autosomiques dominantes de type i forment un groupe de maladies neurodegeneratives rares cliniquement et genetiquement heterogene. Quatre genes differents sont impliques : sca1 (spinocerebellar ataxia 1) a 4. Notre etude porte sur sca2 et sca3. Le locus sca2 a ete cartographie sur le chromosome 12 a l'aide de vastes familles cubaines. Nous avons etabli que ce locus est aussi implique dans des familles tunisienne et martiniquaises. La region candidate a ete limitee a un intervalle de 7 cm. Nous avons ensuite identifie le gene sca2 grace a une strategie de clonage par expression fondee sur l'affinite de l'anticorps 1c2 pour les proteines contenant des expansions de polyglutamines. La mise en evidence de la mutation responsable, l'expansion d'un triplet cag repete, nous a permis d'analyser les caracteristiques de cette mutation au cours des transmissions parent-enfant et d'etablir des correlations phenotype-genotype. L'identification du gene mjd1 (maladie de machado-joseph) dans des familles japonaises, localise dans le meme intervalle genetique que sca3, nous a permis de montrer que la meme mutation, l'expansion d'une repetition cag, est a l'origine du phenotype dans les familles francaises sca3. Une correlation inverse entre l'age de debut et le nombre de repetitions de l'allele pathologique est observee. L'amplification par pcr de l'adn extrait de sperme revele l'existence d'un mosaicisme gonadique qui rend compte de l'instabilite au cours des transmissions. Nous avons mis en evidence un mosaicisme somatique de l'allele pathologique dans le systeme nerveux central de patients sca3/mjd. Aucune correlation entre le degre de mosaicisme plus important et les structures lesees n'a ete observee. Le degre de mosaicisme ne rend donc pas compte de la mort selective de certains neurones mais reflete plutot une propriete intrinseque de chaque structure du systeme nerveux.