Synthese de nouveaux derives de la progesterone : application au marquage par photoaffinite du recepteur humain des mineralocorticoides

• Auteur / Autrice : Jérôme Fagart
• Direction : Andrée Marquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'action de l'aldosterone est mediee par le recepteur mineralocorticoide (rm) qui fait parti de la superfamille des recepteur nucleaires. La premiere etape du mecanisme d'action est la liaison de l'aldosterone au rm. Afin de l'etudier, des derives de la progesterone fonctionnalises en position c-18 et en c-21 ont ete synthetises. Il s'agit de la 18-oxo-18-vinylprogesterone (18ovp), de la 18-(diazomethyl)-20-hydroxypregn-4-ene-3,18-dione (18dop1), de la 18-(diazomethyl)-18-oxoprogesterone (18dop2) et de la 21-diazoprogesterone (21dp). Par des analyses pharmaceutiques, il a ete propose que l'hemiacetal en 11-18 et que le groupe 21-hydroxyle de l'aldosterone sont responsables du puissant caractere agoniste mineralocorticoide de ce compose. Afin de determiner les acides amines impliques dans la liaison de la progesterone au rm humain, la strategie du marquage par photoaffinite a ete developpe. Une liaison covalente entre la #3htriamcinolone acetonide, la #3hpromegestone, la 21dp et la 18ovp a ete demontre. La haute photoreactivite de la 21dp a conduit a l'obtention du derive tritie de la 21dp. L'analyse biochimique du complexe covalent #3h21dp-rm associe a l'analyse de la structure tridimentionnelle du domaine de liaison a l'hormone (lbd) du rmh associe a l'aldosterone permet de proposer qu'apres une irradiation uv, la 21dp soit liee irreversiblement a la glutamine 776 du lbd du rm.