Tolérance aux allogreffes cardiaques le rat après traitement par le LF08. 0299 : étude des mécanismes d'induction et de maintien

Rat cardiac allograft tolerance induced by lf08. 0299 : analysis of induction and maintenance mechanisms

• Auteur / Autrice : Catherine Andoins
• Direction : Norbert Latruffe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Allogreffes

Cytokines

Antigènes CD45

Antigènes CD4

Résumé

La compréhension des mécanismes de rejet et de tolérance des allogreffes est à ce jour encore incomplète. En outre, l'induction de la tolérance en transplantation reste chez l'homme un but à atteindre. Le LF08-0299, Tresperimus, est un nouvel immunosuppresseur capable d'induire une tolérance spécifique a une allogreffe chez l'animal. L'objet du travail de thèse a été l'étude de cette tolérance, induite à l'aide d'un traitement de courte durée par le LF 08-0299 (J1-J20, 6 mg/kg/jours, i. P. ), dans un modèle de greffe cardiaque allénique totalement histoincompatible (DA - LEW). Cette étude a permis d'analyser deux points différents : la phase de maintien de la tolérance et la phase d'induction de la tolérance lors du traitement immunosuppresseur. L'analyse du maintien de la tolérance montre qu'elle ne semble liée ni à une délétion clonale, ni à une anergie, ou à une activité veto. En revanche, des cellules suppressives spécifiques CD4+ CD45RC+/- semblent avoir un rôle prépondérant dans ce modèle. Cette activité suppressive présente les caractéristiques de la tolérance infectieuse. En outre, les cellules suppressives sont capables de contrôler le rejet induit par des cellules sensibilisées contre la greffe, même en présence d'IL2 exogène. Ainsi, nous montrons que l'activité suppressive est un mécanisme actif et dominant dans lequel la compétition pour des ligands tels que l'IL2 ne semble pas être un événement clé. L'analyse de l'induction de la tolérance indique que l'infiltrat leucocytaire est très significativement réduit chez les animaux traités. La population macrophagique, majoritaire, est la plus atteinte par le traitement. L'étude des cytokines transcrites intragreffe montre que la tolérance induite par le LF 08-0299 n'est pas liée a une déviation immune de cellules Th1 vers des Th2. De plus, la transcription de ces différentes cytokines Th n'est pas (IL2, IL4, IL13) ou peu (IFNGamma) modifiée, par rapport aux animaux non traités. Le LF 08-0299 ne semble donc pas agir au niveau de l'activation lymphocytaire. En revanche, les messagers de type macrophagique (IL1 alpha et béta, IL6, IL10, GMCSF, iNOS) sont tous réduis chez les animaux traités par rapport aux non traités. Ainsi, le LF 08-0299 présente un profil tout à fait original par rapport aux immunosuppresseurs classiquement utilisés tel que la cyclosporine A.