Etude de certains aspects de l'alteration de la neurotransmission au cours de l'infection rabique

Study of neurotransmission alteration during rabies virus infection

• Auteur / Autrice : ESSIA BOUZAMONDO
• Direction : Henri Tsiang
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Le virus de la rage, agent pathogene neurotrope provoquant une encephalomyelite, sevit encore dans de nombreux pays. Bien que, l'elaboration par pasteur, il y a plus d'un siecle d'un vaccin ait permis d'enrayer et/ou de reduire la maladie, les connaissances actuelles des mecanismes impliques dans la pathogenicite du virus demeurent encore partielles. Afin de mieux comprendre les mecanismes qui sous-tendent l'ensemble des troubles moteurs et comportementaux survenant au cours de l'infection rabique et l'ineluctable letalite, l'etude de la deregulation des systemes de neurotransmission a ete entreprise. Il s'agit d'identifier les fonctions alterees par le virus, d'evaluer leur importance et leur localisation dans le cerveau et sur des modeles in vitro, d'identifier le(s) niveau(x) d'intervention du virus dans la cascade des evenements intracellulaires. Nous avons ainsi mis en evidence des alterations des processus de capture/liberation de neurotransmetteurs impliques dans l'infection: la liberation de la serotonine est diminuee, alors que celle de la norepinephrine est augmentee ; pour ce qui est de la dopamine et de l'acide gamma-aminobutyrique, leurs liberations ne sont pas modifiees sur le modele synaptosome. En revanche la capture de gamma-aminobutyrique est diminuee et la liberation augmentee sur le modele de neurones en culture primaire. L'infection rabique engendre ainsi un desequilibre des systemes de neurotransmission. Nous avons etabli l'existence de changements dans l'immunoreactivite de certaines enzymes cles dans la synthese de ces neurotransmetteurs (glutamate decarboxylase ; gad et tyrosine hydroxylase ; th) au sein de differentes structures cerebrales et sur des neuroblastomes. L'immunoreactivite de la gad est augmentee dans les structures corticales et hippocampales issues d'individus enrages. En revanche, une perte importante d'immunoreactivite th a ete m ontree (analyse d'image) chez les infectes, dans la substance noire et l'aire ventrale tegmentale, tant en terme de nombre de neurones que de densite neuronale, alors que dans le striatium, le nombre de neurones immunoreactifs augmente chez les infectes par rapport aux temoins. Dans les deux structures du mesencephale ventral, l 'immunoreactivite th colocalisent avec la presence d'inclusions virales (microscopie confocale) dans la majorite des neurones. D'autre part, des experiences d'hybridation in situ ont montre que l'expression des arn messagers codant pour la th n'est pas modifiee chez les infectes (beta-imageur) suggerant un effet post-transcriptionnel et/ou post-traductionnel de l'infection virale. Une etude cinetique de l'immunoreactivite en fonction du degre d'infection a revele que cette diminution est precoce puisqu'elle debute a un stade ou les structures sont encore tres peu infectees et ou les signes cliniques sont inexsitants. Si aujourd'hui ces donnees ne permettent pas une explication des mecanismes de la letalite de la rage, nous sommes en revanche convaincus que cette approche est essentielle pour comprendre les mecanismes d'action du virus rabique, ce qui ouvre des perspectives nouvelles dans le champ des investigations des troubles caracteristiques de la rage