Mise au point d'inhibiteurs puissants et selectifs des metalloendopeptidases 24-15 et 24-16, par chimie combinatoire de peptides phosphiniques

Development of highly potent and selective phosphinic peptide inhibitors of zinc endopeptidases 24-15 and 24-16 using combinatorial chemistry

• Auteur / Autrice : JIRI JIRACEK
• Direction : I. MORGENSTERN-BARADAU
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Afin de developper des inhibiteurs puissants et selectifs de deux endopeptidases a zinc de mammifere, les endopeptidases 24-15 et 24-16, plusieurs milliers de peptides comportant une liaison phosphinique, des analogues de substrat a l'etat de transition des metalloproteases a zinc, ont ete synthetises par des methodes de chimie combinatoire et ont fait l'objet d'une etude systematique. Pour ce faire, en plus de la combinatoire portant sur la sequence des composes, la taille des molecules et la presence ou l'absence de charges aux extremites des inhibiteurs a aussi ete prise en consideration. Cette approche nous a conduit a identifier les inhibiteurs les plus puissants et selectifs jamais reportes pour metalloendopeptidases 24-15 et 24-16. Outre la mise au point de ces inhibiteurs, cette approche nous a conduit a elargir nos connaissances sur la specificite de ces deux endopeptidases. Ces nouveaux inhibiteurs puissants et selectifs constitueront des outils precieux pour le developpement des travaux visant a etablir le role physiologique de ces endopeptidases in vivo dans differents types de tissus chez les mammiferes