Modifications du metabolisme energetique des cellules cancereuses. Alterations de la chaine respiratoire mitochondriale dans les hepatomes de rat. Role de l'hexokinase mitochondriale dans les gliomes humains

Alteration of energy metabolism in cancer cells. Impairment of the mitochondrial respiratory chain in rat hepatomas. Role of mitochondrial hexokinase in human gliomas

• Auteur / Autrice : ERIC BOITIER
• Direction : J.-P. LEROUX
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Des 1923, warburg constatait que les cellules cancereuses presentaient des capacites respiratoires alterees et un metabolisme glycolytique anormalement eleve. Aussi, le travail realise au cours de ma these a porte sur la caracterisation des mecanismes responsables des modifications du metabolisme energetique survenant au cours du processus cancereux. Dans un premier temps, nous avons etudie l'activite respiratoire mitochondriale d'hepatomes de rat induits par l'administration per os de diethylnitrosamine, tumeurs pour lesquelles des rearrangements majeurs de l'adn mitochondrial avaient ete precedemment rapportes. Nous avons mis en evidence une diminution significative de l'activite du complexe i de la chaine respiratoire, 19 mois apres le traitement, puis 3 mois plus tard, ce deficit est associe a une baisse plus moderee de l'activite du complexe iii. Nous avons montre que ces deficits respiratoires n'etaient pas dus a des perturbations des processus de synthese des sous-unites nucleaires et mitochondriales des complexes respiratoires (synthese proteique mitochondriale normale, sous-unites du complexe i presentes, adn mitochondrial normal). Nous avons alors suppose qu'ils decoulaient de l'impact toxique des radicaux libres de l'oxygene (rlo) sur la structure meme des complexes respiratoires. La mise en place d'un stress oxydant dans ces hepatomes resultant de l'effondrement des defenses antioxydantes (superoxyde dismutases, glutathion peroxydases) serait responsable de l'accumulation intra-mitochondriale de rlo (notamment de superoxydes) qui inactiveraient les complexes i et iii par oxydation specifique de leurs centres 4fe, 4s. L'analyse du metabolisme energetique mitochondrial de gliomes humains nous a permis de mettre en evidence un effondrement des capacites respiratoires de ces tumeurs au niveau cellulaire resultant de la diminution importante de leur contenu en mitochondries. Une consequence majeure des alterations de l'activite respiratoire est la reorientation du metabolisme energetique cellulaire vers un metabolisme glycolytique plus performant, notamment grace a la fixation mitochondriale de l'hexokinase (hk), enzyme cle de ce metabolisme. De facon recurrente, nous avons observe que ces gliomes presentaient des zones de contact tres developpees entre les mitochondries et le reticulum endoplasmique rugueux. On peut imaginer que ces interactions pourraient faciliter la redistribution de l'hk particulaire des recepteurs extra-mitochondriaux (localisation particulaire de l'hk dans la cellule normale) vers des recepteurs mitochondriaux (localisation particulaire de l'hk dans les cellules cancereuses). Elles pourraient egalement permettre l'acces preferentiel de l'atp mitochondrial a l'hk particulaire liee aux recepteurs extra-mitochondriaux, afin de maintenir un metabolisme glycolytique eleve. En conclusion, l'ensemble de ces travaux montre le role fondamental des radicaux libres de l'oxygene dans l'inactivation oxydative de l'activite respiratoire mitochondriale survenant au cours de la progression tumorale. De plus, ils suggerent que la redistribution de la topologie des organites cellulaires pourrait etre en partie responsable de l'optimisation du metabolisme glycolytique des cellules cancereuses