Reactivite du transplatine avec l'adn : relation avec son inactivite therapeutique

by ROZENN DALBIES

Doctoral thesis in Sciences médicales

Under the supervision of M. LENG.

defended on 1995

in Orléans .


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  • Abstract

    La drogue antitumorale cisplatine a pour cible pharmacologique l'adn. Son stereo-isomere, le transplatine, se fixe egalement sur l'adn, mais ne possede pas d'activite therapeutique. Si les interactions du cisplatine avec l'adn sont bien caracterisees, de nombreuses incertitudes demeurent quant a la reactivite du transplatine avec l'adn. Afin d'expliquer l'inactivite therapeutique du transplatine, nous avons cherche a caracteriser les lesions formees par ce compose dans l'adn in vitro. Nous montrons qu'a faible taux de platination (1 platine pour 100 paires de bases), apres 24 heures a 37c, les adduits monofonctionnels representent 80% des lesions du transplatine. Les 20% de lesions bifonctionnelles sont essentiellement des adduits interbrins. Contrairement aux resultats de la litterature, nous ne detectons pas d'adduits intrabrins aux sites d(gng), d(gnng) ou d(cnng). La reaction de fermeture des adduits monofonctionnels est tres lente. In vivo, la duree de vie des adduits monofonctionnels pourrait permettre leur piegeage par des entites nucleophiles presentes dans la cellule. Il est tentant d'attribuer l'inactivite therapeutique du transplatine a l'absence de lesions bifonctionnelles. L'adduit intrabrin au site d(gng) n'est pas forme dans la double helice, mais il peut l'etre dans l'adn en simple brin. A l'exception des sequences particulieres d(cgng), qui ont ete etudiees, l'adduit est stable dans l'adn en simple brin. Il devient instable au sein d'une double helice: lorsque le brin platine est apparie avec son brin complementaire adn ou arn, une reaction d'isomerisation se produit, au cours de laquelle l'adduit intrabrin est transforme en adduit interbrin. Cette reaction pourrait permettre de ponter un oligonucleotide a un acide nucleique comportant la sequence complementaire. Son application dans le cadre des strategies antigene et antisens est envisagee

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Informations

  • Details : 122 P.
  • Annexes : 198 REF.

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