Recherche Avancée

Thèse soutenue

Vers de nouveaux inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

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Auteur / Autrice : Claude Taillefumier
Direction : Yves Chapleur
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie et physicochimie moléculaires et théoriques
Date : Soutenance en 1995
Etablissement(s) : Nancy 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques

Résumé

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Les acides méviniques dont la pravastatine sont des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol produits par fermentation de micro-organismes. Cette famille importante de composes inhibe la 3-hydroxy-3-methyl glutaryle coenzyme à réductase (HMGR), enzyme qui catalyse la réduction de HMG-CoA en acide mévalonique. Une nouvelle approche vers la partie hexahydronaphtaléne de la pravastatine, à partir d'un sucre est décrite. Le premier carbocycle est construit par réaction de diels-alder intramoléculaire d'un triène issu d'un hydrate de carbone. Une carbocyclisation de Ferrier du résidu sucre 5,6-insature assure la formation du second carbocycle. Cette stratégie a permis de préparer un précurseur avancé de la partie hexahydronaphtalène de la pravastatine. Elle constitue également une méthodologie générale vers la partie sud lipophile des acides méviniques et de tous les composes possédant un système cis-décalinique. En second lieu, la synthèse d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de l'HMGR, analogues d'état de transition a été décrite. Ces analogues sont constitués d'une partie lactonique représentant l' HMG-CoA et d'un résidu nicotinamide dont le rôle est de mimer le NADPH. Deux analogues ont été préparés par condensation anionique d'une 4-méthyl pyridine sur un synthon précurseur de la partie lactonique. De nouvelles réactions ont été mises au point, comme la transformation de la D-gluconolactone en dérivé linéaire, excellent précurseur de la partie lactonique. Nous avons par ailleurs introduit le groupe N-propenylamide comme groupe directeur de la métallation en série pyridine. Les analogues synthétisés ont été testes afin d'évaluer leur activité biologique