Modele in vivo d'etude de l'activite transactivatrice de la proteine x et de la regulation de l'activite des promoteurs des regions core et x du virus de l'hepatite b

In vivo analysis of the transactivating function of the x protein and of the regulation of the activity of the hepatitis b virus core and x genes promoters

• Auteur / Autrice : OLIVIER BILLET
• Direction : Daniel Blangy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'infection par le virus de l'hepatite b (vhb) concerne 300 millions de personnes. Le probleme majeur pose par ce virus est la survenue apres une latence importante, de carcinome hepatocellulaire. Bien que le vhb ait ete clairement associe au developpement des tumeurs, le mecanisme inducteur de cette pathologie n'est toujours pas elucide. La proteine regulatrice x etant capable de transactiver des sequences regulatrices non seulement de genes du vhb mais egalement de genes cellulaires comme fos, myc et jun, il a ete propose que cette proteine pourrait avoir des proprietes oncogeniques. Afin de tester cette hypothese nous avons cree plusieurs lignees de souris transgeniques pour le gene x sous le controle de differentes sequences regulatrices. Aucune des souris n'a developpe de tumeur hepatique. Cependant, dans une lignee exprimant le plus fortement le transgene, nous avons montre que la proteine est exprimee et, pour la premiere fois in vivo, que celle-ci est capable de transactiver le ltr du vih-1. Ces modeles nous ont egalement permis d'etudier de la regulation de l'activite de deux des promoteurs du vhb, les promoteurs x et core, en relation avec les enhancers i et ii du virus. Nous avons pu montrer que le promoteur core, contenu dans la sequence codante du gene x est actif dans de nombreux tissus en l'absence de l'un des deux enhancers, l'enhancer i, alors que couple a cet element, son activite devient specifique du tissu hepatique. De plus, l'analyse de l'activite du promoteur core au cours du temps a montre que ce promoteur est fortement regule au cours du developpement hepatique. A l'age adulte, on observe une extinction de son activite dans le foie. Cette inhibition de l'activite du promoteur core ne semble dependre que des sequences regulatrices de la region core c'est-a-dire l'enhancer ii et le promoteur core basal