Controle de la determination sexuelle dans l'espece humaine

Control of sex determination in humans

• Auteur / Autrice : Éric Vilain
• Direction : M. FELLOUS
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'existence de deux sexes dans l'espece humaine est due a la decision d'orienter la gonade indifferenciee dans le sens masculin (testicule) ou feminin (ovaire) ; les gonades formees produisent les hormones responsables des caracteres sexuels. Ce processus decisionnel se nomme la determination sexuelle. Son etude permet de mieux comprendre les mecanismes du choix de la destinee cellulaire au cours du developpement embryonnaire ; elle permet egalement la comprehension de maladies genetiques graves que sont les pathologies de la determination sexuelle: males 46, xx, hermaphrodites vrais 46, xx et femmes 46, xy avec dysgenesie gonadique. Dans l'espece humaine, le sexe est determine par un facteur determinant le testicule porte par le chromosome y. En 1990, ce gene, sry, a ete identifie. Il code pour une proteine contenant un motif qui lui confere la capacite de lier l'adn. L'etude du statut de sry chez tous nos patients atteints d'inversion sexuelle nous a montre que sry n'expliquait pas tous les phenotypes observes. Nous avons d'ailleurs montre que les femmes xy avec dysgenesie gonadique ayant une mutation dans sry avaient un phenotype different au niveau de l'histologie de leurs gonades que celles non mutees dans sry. Les cas d'inversion sexuelle dont l'etiologie ne peut etre expliquee par sry pourraient etre dus a des mutations dans d'autres genes impliques dans la determination sexuelle, soit en amont, soit en aval de sry. Nous avons donc recherche les genes controlant l'expression de sry et les genes controles par sry. L'etude du controle de l'expression de sry a revele l'existence d'une region minimum necessaire a une activite promotrice maximale, ainsi qu'un motif activateur de type kappa b, situe a 1kb en amont du site d'initiation de la transcription (que nous avons egalement defini). Nous avons montre que certaines proteines nucleaires testiculaires se fixaient specifiquement sur ce motif qui pourrait jouer un role dans la determination sexuelle. Aucun gene controle par sry n'est actuellement connu. Nous avons neanmoins pu suggerer le mode d'action de sry sur son gene cible, grace a l'etude de cas familiaux d'inversions sexuelles 46, xx non expliquees par sry. La transmission de la maladie, compatible avec un mode recessif, suggere que sry pourrait reprimer ou antagoniser un gene z, inhibiteur des genes male-specifiques. Les recherches devront se poursuivre pour caracteriser les proteines qui regulent l'expression de sry, par exemple en se fixant sur le motif kappa b. Le gene z ainsi que d'autres genes impliques dans la determination sexuelle devront egalement etre identifies. La decouverte de ces genes et la comprehension de leur mode d'action dans la gonade en formation constituent le but des recherches a venir