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Thèse soutenue

Etude de la régulation de la synthèse du NGF : implication des hormones stéroïdes, des seconds messagers et des proto-oncogènes des familles Fos et Jun

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Auteur / Autrice : Frédéric Jehan
Direction : Philippe Brachet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
Date : Soutenance en 1993
Etablissement(s) : Angers

Résumé

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Le nerve growth factor (NGF) est une protéine, secrétée par différents types cellulaires, qui agit sur la survie et la différenciation de diverses populations neuronales, dans les systèmes nerveux périphérique et central. Le présent travail a pour objet de préciser certains mécanismes cellulaires et moléculaires impliques dans la régulation de la production de ce facteur. Il est d'abord montré que la 1,25(oh)2d3 et un de ses analogues pharmacologiques, le composé mc903, moins actif sur le métabolisme du calcium et donc moins toxique, stimulent la synthèse du NGF dans les cellules fibroblastiques l929. A l'inverse, les glucocorticoïdes inhibent les effets promoteurs induits par ces deux composés, ce qui suggère que l'équilibre entre les concentrations circulantes de 1,25-(oh)2d3 et de glucocorticoïdes pourrait aboutir à une altération des niveaux de NGF in vivo, comme on l'observe chez des animaux atteints de neuropathies liées au diabète. Les résultats présentés dans une seconde partie, montrent que l'hormone thyroïdienne, qui se lie à un récepteur proche de celui de la 1,25-(oh)2d3 est également active sur l'expression du gène NGF, puisque son injection a des rats thyroïdectomises rétablit des niveaux normaux de NGF dans le cerveau. La 3ème partie du travail porte sur l'implication des voies de transduction mettant en jeu divers messagers secondaires, dans les mécanismes de contrôle du gène du NGF. L'activation des protéines kinases C par les esters de phorbol aboutit à un fort accroissement des niveaux de NGF dans les fibroblastes l929 ou dans les astrocytes en culture primaire. Une augmentation de l'AMPC par la forskoline ou l'augmentation du calcium intracellulaire inhibent fortement l'effet promoteur de la protéine kinase C. A l'inverse, 1,25-(oh)2d3 et protéine kinase C ont un effet additif. Ce travail met en évidence la complexité des mécanismes régulateurs impliques dans la synthèse du NGF.