Expression et modulation par les glucocorticoides des recepteurs de l'acth et des recepteurs beta-adrenergiques dans la lignee preadipocytaire 3t3-f442a

Expression and glucocorticoid modulation of acth and beta-adrenergic receptors in the 3t3-f442a preadipocytic cell line

• Auteur / Autrice : Bruno Fève
• Direction : René Ozon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1992
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La lignee preadipocytaire murine 3t3-f442a possede une tres forte susceptibilite de conversion adipocytaire in vitro et mime le developpement du tissu adipeux in vivo. Cette lignee developpe au cours de sa differenciation une forte sensibilite vis-a-vis de deux effecteurs lipolytiques essentiels, l'acth et les catecholamines. Nous avons etudie dans ces cellules l'expression et la modulation par les glucocorticoides des recepteurs de l'acth et des recepteurs -adrenergiques. Nous avons demontre que l'acquisition d'une sensibilite a l'acth (1-24) au cours du developpement adipocytaire est etroitement dependante de la presence de glucocorticoides qui sont capables d'induire la synthese de novo de recepteurs specifiques de l'acth. Sur le plan physiologique, cet effet des glucocorticoides permettrait d'amplifier l'action lipolytique de l'acth via le relais de la secretion corticosurrenalienne. Alors que les preadipocytes 3t3-f442a repondent faiblement a l'isoproterenol, agoniste -adrenergique, les adipocytes acquierent une forte sensibilite a cette drogue lors de leur differenciation. Ces modifications de sensibilite -adrenergique correspondent en fait a de profonds changements du phenotype des recepteurs -adrenergiques entre le preadipocyte et l'adipocyte. Le preadipocyte possede uniquement une faible population de recepteurs -adrenergiques, exclusivement du sous-type 1. Au cours de la conversion adipocytaire, on assiste a une forte induction de ces recepteurs 1-adrenergiques et a l'emergence d'une faible densite de recepteurs 2-adrenergiques. Cependant, la caracteristique essentielle de la differenciation est l'apparition d'une population largement majoritaire (environ 90% des sites totaux) de recepteurs -adrenergiques atypiques. Ces modifications de l'expression des sous-types de recepteurs -adrenergiques au cours du developpement s'accompagnent de modifications paralleles du contenu intracellulaire des arn messagers correspondants. Le recepteur atypique, qui presente des caracteristiques pharmacologiques originales, constitue en fait l'equivalent murin du recepteur 3-adrenergique humain, et correspond au recepteur -adrenergique atypique dont la presence etait jusqu'a present seulement evoquee dans les tissus adipeux brun et blanc de rongeur. L'expression des trois recepteurs distincts est ainsi coordonnee avec le processus de differenciation. La preponderance du recepteur 3-adrenergique dans l'adipocyte mature et ses proprietes pharmacologiques particulieres permettent maintenant d'analyser son implication dans le metabolisme adipocytaire et le controle de l'equilibre energetique. Les glucocorticoides exercent une regulation differentielle sur les trois sous-types de recepteurs -adrenergiques. Alors que la dexamethasone, puissant glucocorticoide de synthese, induit largement l'expression du recepteur 2-adrenergique, elle deprime fortement celle des recepteurs 1- et 3-adrenergiques. Ces changements de densite des recepteurs sont correles aux modifications du contenu cellulaire en arn messagers des trois sous-types de sites. Il s'agit d'un effet transcriptionnel relaye par le recepteur des glucocorticoides comme le suggere l'action antagoniste de l'antiglucocorticoide ru38486. Cette antihormone se comporte par ailleurs comme un puissant accelerateur de la differenciation adipocytaire. La regulation differentielle des sous-types de recepteurs -adrenergiques par les glucocorticoides permet d'evoquer le role de ces steroides dans la regulation de la lipolyse et de la thermogenese. Les glucocorticoides pourraient ainsi privilegier un controle vasculaire de la lipolyse aux depens de celui par le systeme nerveux sympathique. Par ailleurs, ils pourraient favoriser la commutation de la thermogenese dispensatrice d'energie thermique vers une lipolyse generant des metabolites energetiques