Inhibiteurs de type alpha, alpha-difluoro alpha-aminocetone, inhibiteurs potentiels de proteases

Alpha, alpha-difluoro-alphaaminoketone as potential inhibitors of proteinases

• Auteur / Autrice : JEAN-MICHEL ALTENBURGER
• Direction : Camille Georges Wermuth
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées
• Date : Soutenance en 1990
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Les syntheses totales de differents inhibiteurs de thrombine (3) ou de la protease du virus de l'imunodeficience (5) sont decrites. Ces inhibiteurs sont des analogues peptidiques du substrat naturel de ces proteases dont la liaison amide hydrolysable a ete remplacee par un groupement difluoromethylenecetone stable. Le principe de la synthese repose sur l'utilisation d'une reaction de type reformatsky entre le bromodifluoroacetate d'ethyle et un alpha-aminoaldehyde. La mise au point de conditions specifiques et particulieres a l'utilisation de substrats comportant des groupements nitres aromatique ou aliphatique a ete developpee. Ceci a donne acces a des synthons polyfonctionnalises, branches ou heterocycliques, porteurs de plusieurs fonctions amines differenciables. Une synthese avec retention de configuration d'un alpha, beta-diaminopropanaldehyde bisprotege cristallin a ete realisee au depart de l'acide r ou s aspartique. De plus, des derives de l'acide alpha-amino gamma-nitro-butyrique ont ete obtenus par une voie de synthese originale a partir de la d,l serine via une addition de michael