Etude du polymorphisme genetique de l'oxydation du type debrisoquine/dextromethorpane. Contribution aux aspects biochimiques, pharmacologiques et cliniques

Genetic polymorphism in debrisoquine/dextromethorphan oxidation: contribution to biochemical, pharmacological and clinical aspects

• Auteur / Autrice : Dominique Larrey
• Direction : Dominique Pessayre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1990
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Ces travaux ont eu pour but d'explorer le polymorphisme genetique d'oxydation du type debrisoquine sous divers aspects. Biochimiques: ces travaux ont permis d'identifier le cytochrome p-450 responsable de la 4-hydroxylation de la debrisoquine dans le foie de rat (p-450 ut-h) et de montrer le role du p-450 ut-h dans ce deficit metabolique. Pharmacologiques: la capacite d'oxydation du dextromethorphane, utilisee comme substance test a la place de la debrisoquine et testee dans une population francaise, avait une distribution bimodale avec une frequence pour le phenotype metaboliseur faible comparable (4%) a celle observee dans d'autres populations caucasiennes. L'existence d'une maladie hepatique moderement grave ou d'une cirrhose diminue significativement la capacite d'oxydation du dextromethorphane. Cependant, cette diminution n'est pas suffisante pour modifier la determination des phenotypes. Cliniques: ce deficit d'oxydation n'est probablement pas un facteur determinant dans l'hepatotoxicite de nombreux medicaments. De facon voisine, nous avons demontre que la neurotoxicite idiosyncrasique de l'almitrine n'est pas liee a ce polymorphisme d'oxydation