Caractérisation des mécanismes de l'altération de la fonction ventilatoire induite par un neurotoxique organophosphoré et optimisation de la stratégie thérapeutique

Characterization of the mechanisms of ventilatory function impairment induced by an organophosphorus nerve agent and optimization of the therapeutic strategy

• Auteur / Autrice : Marilène Trancart
• Direction : André-Guilhem Calas, Anne-Sophie Hanak
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 29/04/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : France. Institut de recherche biomédicale des armées
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Denis Servent
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Bodineau, Pascal Houzé, Lucie Chevillard, Anne Bossée
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Bodineau, Pascal Houzé

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacologie

Système cholinergique

Antidotes

Respiration

Agents neurotoxiques

Mots clés libres

Composés organophosphorés

Agents neurotoxiques

Ventilation respiratoire

Antidotes

Cholinergique

Pharmacologie

Organophosphorus compounds

Nerve agent

Respiratory ventilation

Antidotes

Cholinergy

Pharmacology

Résumé

Malgré la ratification de la Convention sur l'interdiction des armes chimiques en 1997 par de nombreux États, le risque chimique demeure une menace réelle, comme en témoigne l'actualité internationale de ces dernières années (conflit en Syrie, affaires Skripal en 2018 et Navalny en 2020). Les agents impliqués sont des neurotoxiques organophosphorés (NOPs) qui inhibent irréversiblement les cholinestérases, des enzymes essentielles à la transmission de l'influx nerveux aux organes, perturbant ainsi la signalisation cholinergique par la surstimulation des récepteurs muscariniques et la désensibilisation des récepteurs nicotiniques. En l'absence de prise en charge médicale adaptée, la défaillance respiratoire qui survient rapidement peut conduire à la mort. Le traitement actuel repose sur l'administration d'une triade de molécules : un antagoniste des récepteurs muscariniques, une oxime (réactivateur de l'acétylcholinestérase inhibée) et un anticonvulsivant. Cependant, cet arsenal thérapeutique présente une efficacité limitée, avec notamment une oxime qui peine à diffuser au travers la barrière hémato-encéphalique, confinant son action en périphérie et qui est incapable de protéger contre tous les NOPs, ce qui incite à la recherche de nouvelles thérapies. Dans ce contexte, ce projet propose trois stratégies distinctes pour améliorer le dispositif actuel. La première vise à optimiser la dose d'oxime dans le modèle d'étude des nouveaux réactivateurs candidats destinés à remplacer l'oxime du dispositif actuel. La NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) ou plus haute dose d'oxime n'induisant pas d'effets toxiques semble être à l'origine d'un bénéfice thérapeutique maximal face aux NOPs. La deuxième stratégie vise à évaluer une combinaison d'oximes pour élargir le spectre d'efficacité du traitement, tant en termes de type de toxiques ciblés que de potentiel de réactivation à la fois dans le système nerveux central et le système nerveux périphérique. Enfin, la dernière stratégie s'est focalisée sur la protection de la fonction respiratoire en caractérisant, dans un premier temps, la physiopathologie ventilatoire d'une intoxication par un NOP et en explorant, dans un second temps, les mécanismes respiratoires associés afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Ainsi, la dépression respiratoire résultante semble provenir d'une défaillance fonctionnelle du système respiratoire plutôt qu'être la conséquence de dommages tissulaires. Une surstimulation des récepteurs muscariniques, notamment du sous-type M3, en serait à l'origine. L'administration d'un antagoniste des récepteurs muscariniques sélectif M3, tel que le tiotropium, est à envisager dans la prise en charge thérapeutique des intoxications par un NOP.

Despite the ratification of the Chemical Weapons Convention in 1997 by numerous states, the chemical threat remains a significant concern, as evidenced by recent international events such as the Syrian conflict, the Skripal case in 2018, and the Navalny case in 2020. The agents involved are organophosphorus nerve agents (NOPs), which irreversibly inhibit cholinesterases—enzymes essential for the nerve impulse transmission to organs—thereby disrupting cholinergic regulation. This results in the overstimulation of muscarinic receptors, desensitization of nicotinic receptors, and cholinergic crisis in the intoxicated organism. Without timely medical intervention, respiratory failure ensues rapidly, leading to death. The current treatment relies on a triad of molecules: a muscarinic receptor antagonist, an oxime (a reactivator of inhibited acetylcholinesterase), and an anticonvulsant. However, this therapeutic approach has limited efficacy, notably due to oximes that struggle to cross the blood-brain barrier, confining their action to peripheral systems, and whose effectiveness depends on the specific NOP involved. These limitations highlight the urgent need for new therapeutic strategies. This project investigates three complementary strategies to improve the current treatment protocol. The first strategy involves optimizing oxime dosing in a study model for new reactivator candidates, aiming to identify the No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) — the highest dose providing maximum therapeutic benefit without inducing any toxicity. The second strategy explores combining oximes to broaden the treatment's efficacy, targeting a wider range of NOPs and addressing both central and peripheral nervous system effects. Finally, the third strategy focuses on protecting respiratory function by initially characterizing the ventilatory pathophysiology of NOP intoxication and subsequently identifying the associated respiratory mechanisms to uncover new therapeutic targets. Thus, the resulting respiratory depression appears to stem from a functional failure of the respiratory system rather than tissue damage, likely caused by the overstimulation of muscarinic receptors, particularly the M3 subtype. The administration of a selective M3 muscarinic receptor antagonist, such as tiotropium, should be considered for therapeutic management in NOP poisoning.