Formulation de molécules antivirales basées sur le Na-Succinate en poudres sèches pour l'administration pulmonaire

Formulation of Na-Succinate-based antiviral molecules as dry powder for lung administration

• Auteur / Autrice : Alexandre Caumon
• Direction : Nicolas Tsapis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 03/04/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Elias Fattal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anna Lechanteur, Frédéric Tewes, Nathalie WAUTHOZ, Mustapha Si-Tahar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anna Lechanteur, Frédéric Tewes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiviraux

Métabolites

Pharmacocinétique

Formulation (génie chimique)

Mots clés libres

Formulation

Pharmacocinétique

Métabolites

Antiviraux

Poudres sèches pour inhalation

Spray-Drying

Formulation

Pharmacokinetics

Metabolites

Antivirals

Dry powder for inhalation

Spray-Drying

Résumé

Les infections respiratoires virales, comme la grippe ou les coronavirus, constituent aujourd'hui un enjeu majeur de santé publique à l'échelle mondiale. En plus d'être hautement contagieuses, ces infections peuvent entraîner des conséquences à long terme, telles que des lésions respiratoires, des pneumonies ou des œdèmes pulmonaires. Pour des centaines de milliers de patients chaque année, ces complications se révèlent mortelles. Les antiviraux actuellement disponibles (Oseltamivir, Peramivir, etc.) sont le plus souvent administrés par voie orale ou intraveineuse et ne permettent pas un double traitement local et systémique du patient.Des études ont montré que le succinate, un intermédiaire du cycle de Krebs, présentait un intérêt pharmaceutique en raison de son effet antiviral. De récentes études collaboratives ont mis en évidence l'effet anti-inflammatoire et antiviral de molécules métaboliques analogues du succinate. Ce projet vise à formuler ces analogues sous forme de poudres sèches pour inhalation. Cette forme pharmaceutique permet d'administrer directement la molécule active dans les poumons, porte d'entrée du virus de la grippe, réduisant ainsi la dose nécessaire et les effets secondaires potentiels.Le but de ce projet de recherche a été de formuler ces substance actives en tenant compte de plusieurs paramètres tel que le procédé de fabrication et les paramètres particulaires. En effet, pour atteindre efficacement les poumons, les poudres sèches pour inhalation doivent présenter un diamètre aérodynamique compris entre 1 et 5 μm. La technique de séchage par atomisation a été choisie dans le but d'atteindre cet objectif. De plus, l'optimisation des formulations a été effectuée selon deux axes principaux : la modification des paramètres de fabrication et la modification chimique des molécules. Les résultats obtenus ont montré que ces deux axes influaient de manière significative sur les paramètres particulaires tels que le rendement de production, la taille, le diamètre aérodynamique et les fractions particulaires. Enfin, dans un second temps, les formulations de poudres ont été testées in vitro afin d'évaluer leur potentiel thérapeutique sur cellules infectées par le virus de la grippe A.

Viral respiratory infections, such as influenza or coronaviruses, have become a major global public health concern. In addition to being highly contagious, these infections can lead to long-term complications, including respiratory damage, pneumonia, or pulmonary oedema. For hundreds of thousands of patients each year, these complications result fatal. Currently, available antiviral treatments (Oseltamivir, Peramivir, etc.) are mostly administered orally or intravenously, limiting their ability to provide local and systemic treatment.Recent studies have demonstrated that succinate, an intermediate of the Krebs cycle, has pharmaceutical potential due to its antiviral effects. Furthermore, collaborative research has highlighted the anti-inflammatory and antiviral properties of metabolic molecules analogues of succinate. This project aims to formulate these succinate-based analogues as dry powders for inhalation. This pharmaceutical form enables direct delivery of the active molecule to the lungs, a port of entry for influenza virus, thereby reducing the required effective dose and minimizing potential side effects.The objective of this research project was to develop these active substances while considering various factors, such as the manufacturing process and particulate properties. To ensure effective pulmonary deposition, dry powders for inhalation must have an aerodynamic diameter between 1 and 5 μm. Spray-drying technology was selected to achieve this goal. Additionally, formulation optimization was carried out along two main axes: modifying manufacturing parameters and chemically altering the molecules. The results demonstrated that both strategies significantly influenced particulate characteristics, including production yield, particle size, aerodynamic diameter, and particulate fractions. Finally, in vitro tests were conducted to assess the therapeutic potential of the formulated powders on cells infected with the influenza A virus.